Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 4

(соединение 2.44) в область слабого поля относительно сигнала соответствующегопротона тиетанового цикла. Предложенное отнесение сигналов протонов тиетан-1-оксидногоцикла цис- и транс-изомеров согласуется с литературными значениями. Согласно анализу интегральных интенсивностей сигналов спектров ЯМР 1Н соединений 2.43, 2.44 соотношениецис- и транс-изомеров равно 10:1 и 13:1 соответственно.В спектрах ЯМР 13С соединений 2.43 и 2.44 в DMSO-d6 также регистрируются два набора резонансных сигналов и наблюдается характерное разнонаправленное смещение сигналоватомов углерода тиетан-1-оксидного цикла, обусловленное электроноакцепторным влияниемокисленного атома серы. Сигналы атомов углерода С2-S-С4 цис- и транс-изомеров смещены вобласть слабого поля, а сигналы атомов углерода С3тиетан – в область сильного поля относительно сигналов атомов углерода тиетанового цикла.

При этом сигнал группы S(CН2)2 цисизомера проявляется в более сильном поле, а сигнал С3тиетан – в более слабом по сравнению ссигналами транс-изомера.В ИК спектре соединения 2.43 появляется интенсивная полоса с частотой 1064 см-1,подтверждающая окисление тиетанового цикла до сульфоксидного.Максимальные выходы (69-87%) и легкость извлечения из реакционной массы тиетан1,1-диоксидов 2.45-2.48 достигнуты при окислении тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов2.33-2.36 в уксусной кислоте 10-кратным мольным избытком перекиси водорода и выдерживании реакционной смеси в течение суток при комнатной температуре (схема 4).Схема 414Для получения тиетан-1,1-диоксидов можно использовать как тиетаны, так и тиетан-1оксиды, что продемонстрировано на примере соединения 2.43 (схема 4). 5-Бром-3-(1,1диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.46) получен встречным синтезом:бромированием соединения 2.45 в уксусной кислоте, спектр ЯМР 1Н и физико-химические характеристики которого идентичны образцу 2.46, синтезированному окислением тиетана 2.34.Идентификация тиетан-1,1-диоксидов проведена на основании спектральных исследований.

В спектрах ЯМР 1H соединений 2.45, 2.46, 2.48 в ДMСO-d6 наблюдается характерноесмещение сигналов протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла: мультиплеты протонов двухгрупп S(СН)2 смещены в слабое поле на 1,17-1,19 и 0,71-0,75 м.д., мультиплет группы NCH – всильное поле на 0,40 м.д. относительно аналогичных сигналов протонов тиетанилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов 2.33, 2.34, 2.36.

Особенностью спектра ЯМР 1H соединения 2.47 являетсясмещение в слабопольную область не только химических сдвигов протонов двух групп S(СН)2,но и протона группы NCH тиетан-1,1-диоксидного цикла, что можно объяснить влиянием гидроксигруппы в положении 5 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Окисление тиетанового цикла до тиетан-1,1-диоксидного подтверждается и спектрамиЯМР13С соединений 2.45 и 2.48, которые характеризуются теми же особенностями: сигналатомов углерода С2-S-С4 тиетан-1,1-диоксида смещен в слабое поле, а сигнал атома углеродаC3 - в сильное поле относительно сигналов неокисленных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов 2.33, 2.36.В проекциях F1 со шкалой15N в спектрах 1H-15N HSQC и 1H-15N HMBC соединений2.45, 2.48 содержатся сигналы, химические сдвиги которых характерны для атомов азота пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.

Характерной особенностью данных спектров является небольшоесмещение сигнала атома азота, связанного с тиетан-1,1-диоксидным циклом, в область сильного поля по сравнению с аналοгичным сигналом незамещенного азота, тогда как при Nтиетанилировании данный сигнал атома азота смещается в область слабого поля на 11-13 м.д.,а при окислении тиетанового цикла до тиетан-1-оксидного – примерно на 5-8 м.д.

(таблица).Tаблица15115Химические сдвиги атомов азота в проекциях F1 со шкалой N в 2D спектрах Н- N HSQC и1H-15N HMBC тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (50,58 МГц, ДMСO-d6, δN,м.д.)№ соединенияN1N3№ соединенияN1N32.33137,55171,012.36148,83157,952.43137,78165,412.44142,33157,802.45137,93157,292.48134,79157,83В ИК спектрах тиетан-1,1-диоксидов 2.45-2.47 проявляются интенсивные полосы валентных и деформационных колебаний связей пиримидинового цикла в дикето-форме и тиетан-1,1-диоксидного фрагмента при 1312-1306 см-1 (ассиметричные валентные колебаниягруппы SO2) и 1155-1127 см-1 (симметричные валентные колебания группы SO2).153. Синтез и свойства N-, C5-замещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащихтиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыПредставлялось важным исследовать реакционную способность впервые синтезированных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов как в плане определения их синтетического потенциала, так и с целью получения неописанных ранее производных и изучения их биологической активности.

Пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы - полифункциональные соединения, повышенная электронная плотность которых распределена на атомах азота, кислорода и углерода в положении 5, что обуславливает способность их к реакциям электрофильного и нуклеофильногозамещения. В то же время малый серосодержащий гетероцикл, представляющий собой напряженную систему, под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов может раскрываться, образуя ациклические производные или производные труднодоступных гетероциклов, атакже легко элиминироваться.3.1 Аминометилирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащихтиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыДля систематического изучения реакционной способности N-тиетанилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов нами выбраны 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион и 6-хлорпиримидин2,4(1Н,3Н)-дион, содержащие тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы вположении 3 и положении 1 соответственно.

Исследованы их реакции с формальдегидом ивторичными аминами различного строения и изучено влияние растворителей, рН среды, соотношение реагентов на выход оснований Манниха. Исследования аминометилирования соединений 2.33, 2.43, 2.45 показали, что в ходе реакций образуются исключительно С5-основанияМанниха 2.49-2.64 (схема 5). Согласно данным ТСХ, образования продуктов N1,С5-ди(аминометилирования) обнаружено не было. Максимальные выходы (50-92%) целевых продуктов2.49-2.53, 2.55-2.64 достигнуты при соотношении пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион : формальдегид :вторичный циклический амин 1:10:3 и проведении реакций при кипячении в ацетоне в течение3 ч.

5-[(Диэтиламино)метил]-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.54) получен с выходом 57% при кипячении эквимольных количеств реагентов в уксусной кислоте. С5Аминометилпроизводные N1-тиетансодержащих 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов в аналогичных условиях получить не удалось, что, скорее всего, связано с дезактивирующим влиянием атома хлора.Спектры ЯМР 1Н соединений 2.49-2.51, 2.54, 2.55, 2.60, 2.62, 2.64 подтверждают то, чтоони являются С5-основаниями Манниха: наблюдаются уширенный синглет протона группыN1Н пиримидинового цикла, синглет протонов группы СН2 в положении 5, сигналы протоновостатков вторичных аминов и соответствующих тиетанилпиримидиновых фрагментов в характерных областях.В спектрах ЯМР13С соединений 2.49, 2.51, 2.53, 2.57, 2.62 регистрируются дополни-тельные сигналы атомов углерода метиленовой группы при С 5 и остова соответствующих аминов.

Аминометилирование по положению С5 пиримидинового цикла подтверждается смещением сигнала данного атома углерода на 5,98-8,32 м.д. в область слабого поля по сравнению с16аналогичным сигналом исходных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов. Следует отметить,что в спектрах соединений 2.55 и 2.57 содержится только один набор сигналов тиетан-1оксидного цикла, химические сдвиги которого свидетельствуют о существовании данных тиетан-1-оксидов в виде цис-изомеров.Схема 5Анализ 2D спектров 1H-15N HSQC и HMBC соединения 2.62 также подтвердил, что продуктом реакции Манниха является С5-аминометилпроизводное.Образование исключительно С5-аминометилпроизводных 2.49-2.64 подтверждают и ИКспектры, в которых имеются полосы поглощения группы N1Н: полосы валентных колебаний вобласти 3399-3076 см-1 и деформационных колебаний в области 1548-1517 см-1.Аминометилирование соединений 2.33, 2.43, 2.45 с применением пиперазина имеет своиособенности (схема 6).