Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 3

Так, в спектрах ЯМР1Н соединений 2.33-2.39 протоны насыщенного четырехчленного серосодержащего цикла об-разуют слοжную спиновую систему АА'ВВ'Х, которая дает псевдопростой спектр, состоящий издвух псевдотриплетов в областях 2,82-3,24 и 3,37-4,28 м.д. [2S(CН)2] и мультиплета (в видеквинтета) в интервале 4,35-6,07 м.д. (NСH), расположение которых характерно для Nтиетанпроизводных, что согласуется и с данными литературных спектральных исследований, ис предлοженным складчатым прoстранственным строением монoциклических тиетанов.В спектрах ЯМР 1Н монозамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.33-2.37, наряду ссигналами протонов и/или протонов соответствующих заместителей в положениях 5 и 6 пиримидинового цикла, присутствует сигнал протона группы NH при 11,12-11,66 м.д.

в виде уширенного синглета с интенсивностью в один протон. На основании отнесения данного сигналанельзя определить однозначно направление N1- или N3-тиетанилирования, тогда как анализспектра ЯМР 1Н соединения 2.38 показал, что образуется продукт алкилирования по аминогруппе в положении 6. В спектре ЯМР 1Н соединения 2.38 регистрируются, кроме сигналов10протонов тиетанового цикла, синглет протона группы 6-NH при 2,74 м.д. и два уширенныхсинглета при 9,89 и 10,27 м.д.

групп NH пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с интенсивностью водин протон каждый.Отнесение сигналов атомов углерода в спектрах ЯМРпроведено на основании редактирования спектров ЯМР13С соединений 2.33, 2.35, 2.3613С с помощью методик DEPT-135 иDEPT-90 и методов двумерной гетероядерной спектроскопии 1Н-13С HSQC и 1Н-13С HMBC. Вспектрах ЯМР13С соединений 2.33, 2.36 имеются два сигнала в сильнопольной области с хи-мическими сдвигами δС 31,50 м.д. и δС 46,01 м.д.

(соединение 2.33), δС 32,78 и δС 51,99 м.д. (соединение 2.36), характерные для атомов углерода С2-S-С4 и С3 тиетанового цикла, а также сигналы атомов углерода пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовых фрагментов.Тиетановый цикл в спектре ЯМР 13С соединения 2.35 представлен двумя сигналами при35,69 м.д. (С2-S-С4 ) и 74,32 м.д. (С3), смещение последнего в слабопольную область можнообъяснить влиянием гидроксигруппы в положении 5, которая обуславливает смещение и сигнала атома углерода С5 пиримидиндионового фрагмента в область слабого поля на 29,25 м.д.по сравнению с аналогичными сигналами 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона(2.33).Анализ корреляционных 2D спектров 1Н-15N HSQC, 1Н-15N HMBС и 1Н-13С HMBC позволил определить направление N-тиетанилирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов. Так, анализ 2D спектров ЯМР соединения 2.33 показал, что тиетанилирование прошло по атому азота вположении 3 пиримидинового цикла.

В спектре 1Н-15N HSQC наличие одного кросс-пика, отвечающего корреляции амидного протона с химическим сдвигом δН 11,18 м.д. и атома азота N1с характерным химическим сдвигом δN 137,55 м.д., позволяет утверждать, что данные атомысвязаны одной химической связью и атом N1 незамещен (рис. 1). Спектры HMBС также подтверждают образование именно N3-тиетанпроизводного 2.33. В спектре 1Н-15N HMBС проявляются вицинальные корреляции сигнала протонов группы 6-СН3 с сигналом атома азота N1 исигнала протонов группы S(CHВ)2 тиетанового цикла с атомом азота в положении 3.

В спектре1Н-13С HMBC наблюдаются кросс-пики между сигналом амидного протона N1Н и углероднымсигналом с δС 17,88 (6-СН3) м.д., между сигналами тиетанового протона NСН и карбамиднымиатомами углерода при δС 151,25 (С2) и 162,62 (С4) м.д. (рис. 1).1Н-15N HSQC и 1Н-15N HMBC корреляции1Н-13С HMBC корреляцииРисунок 1. Гетероядерные корреляции в 2D спектрах ЯМР соединения 2.33.11Проведенный анализ 2D спектров ЯМР соединения 2.36 показал, что при тиетанилировании 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона образуется N1-тиетанпроизводное.

В спектре 1Н-15NHSQC наблюдается прямое ССВ между протоном с химическим сдвигом δН 11,66 м.д. и атомомазота N3 с характерным для N3 химическим сдвигом δN 157,95 м.д. (рис. 2). В спектре 1Н-15NHMBC сигналы протонов группы S(CHВ)2 тиетанового цикла и амидного протона N3Н даюткорреляции с сигналом атома азота N1 при δN 148,83 м.д. Сигнал тиетанового протона NСН вспектре 1Н-13С HMBC коррелирует с сигналами атомов углерода С2 и С6 пиримидинового цикла, а сигнал амидного протона N3Н - с сигналом карбамидного углерода С4 (рис.

2).1Н-15N HSQC и 1Н-15N HMBC корреляции1Н-13С HMBC корреляцииРисунок 2. Гетероядерные корреляции в 2D спектрах ЯМР соединения 2.36.В масс-спектре соединения 2.33 содержится пик молекулярного иона с m/z 198 (28%), атакже обнаруживаются интенсивные пики распада молекулярного иона с m/z 151 (17%)[M - SМе]+, 127 (100%) [M - C3H5S]+.В ИК спектрах соединений 2.33-2.35, 2.37, 2.38 фиксируются интенсивные полосы поглощения в области 1741-1519 см-1, характерные для колебаний νС2=О, νС4=О, νС=С и δN-Нсвязей пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента, что совпадает с литературными данными.Полоса поглощения в области 3291-3068 см-1 соответствует валентным колебаниям связи N-Н.В ИК спектрах тиетанпроизводных 2.33-2.35, 2.37, 2.38 появляется новая полоса поглощенияпри 710-717 см-1, отнесенная к валентным колебаниям связей S-C тиетанового цикла.При алкилировании в аналогичных условиях 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она(2.40),полученногометилированием6-метил-2-тиоурацила,4такжепротекаеттииран-3тиетановая перегруппировка, но с образованием смеси О - и N -тиетанпроизводных с суммарным выходом 68% (схема 2), по дaнным спектра ЯМР 1Н смeси соотнoшение изомеров составляет 4:1.

6-Метил-2-(метилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин (2.41) и 6-метил-2-(метилтио)3-(тиетан-3-ил)пиримидин-4(3Н)-он (2.42) разделены перекристаллизацией.Схема 212Спектры ЯМР 1Н соединений 2.41, 2.42 в СDCl3 содержат характерные сигналы протонов тиетановых циклов. Однако, химический сдвиг протонов одной из групп S(CН)2 тиетанового цикла О4-изомера (2.41) смещен в область слабого поля на 0,23 м.д., а второй группы S(CН)2– в область сильного поля на 1,04 м.д. по сравнению с сигналами тиетанового цикла N3изомера (2.42). Химические сдвиги метинового протона тиетанового цикла обоих изомеров регистрируются в интервале 5,83-5,93 м.д. В спектре ЯМР 13С О4-изомера 2.41 сигнал атомов углерода С2-S-С4 тиетанового цикла регистрируется при 35,36 м.д., тогда как сигнал атома углерода С3, связанного с атомом кислорода, смещен в область слабого поля и обнаруживается при69,68 м.д., что соглaсуется с литeратурными данными.2.

Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащихтиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклыВведение тиетанового цикла в структуру пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов приводит к появлению нового реакционного центра, способного легко окисляться. Возможность изученияреакций окисления N-тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов представляет интерес в планеполучения новых рядов гетерилпроизводных, содержащих в своей структуре серoсодержащийгетероцикл.В качестве окислителей нами апробированы сильные доноры активного кислорода –37,7%-ный раствор перекиси водорода и перманганат калия в кислых средах.Селективноеокисление6-метил-3-(тиетан-3-ил)-(2.33)и1-(тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (2.36) до тиетан-1-оксидов 2.43, 2.44 с выходом около 70%проведено в уксусной кислоте 2-кратным мольным количеством перекиси водорода при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей нейтрализацией концентрированным раствором аммиака (схема 3).Схема 3Как известно, замещенные тиетан-1-оксиды могут существовать в виде цис- и трансизомеров (схема 3).

Доказательством образования диастереомеров соединений 2.43, 2.44 в результате реакции окисления являются данные спектров ЯМР 1Н в DMSO-d6, в которых наблюдаются два набора сигналов, соответствующих цис- и транс-изомерам. Сигналы протоновS(CН2)2 тиетан-1-оксидного цикла диастереотопны и в спектре проявляются в виде парныхмультиплетов с характерным смещением относительно сигналов аналогичных групп неокисленного тиетанового цикла. Сигналы одной группы S(СН)2 цис- и транс-изомеров смещены в13область слабого поля на 0,27 и 0,81 м.д. (соединение 2.43), на 0,20 и 0,77 м.д. (соединение 2.44),а другой S(СН)2-группы – в область сильного поля на 0,26 и 0,01 м.д. (соединение 2.43), на 0,14и 0,01 м.д.

(соединение 2.44). Надежным критерием отнесения сигналов изомеров являетсясигнал метинового протона (NСН) тиетан-1-оксидного цикла. Протон группы NСН трансизомера пространственно сближен с атомом кислорода группы S=O и, как следствие, мультиплет смещен в область сильного поля на 0,83 м.д. (соединение 2.43) или 0,76 м.д. (соединение2.44) в отличие от мультиплета цис-изомера, смещенного на 0,21 м.д. (соединение 2.43) или0,27 м.д.