Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина)

На правах рукописиМЕЩЕРЯКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСЕЕВНАСИНТЕЗ, СВОЙСТВА, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬ НОВЫХ S- И N-ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора фармацевтических наукМосква – 2016Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшегопрофессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, доцент Катаев Валерий АлексеевичОфициальные оппоненты:Сливкин Алексей Иванович - доктор фармацевтических наук, профессор, ФГБОУ ВО«Воронежский государственный университет» Министерства образования и науки РоссийскойФедерации, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармацевтической технологииОзеров Александр Александрович - доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО«Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химииШевердов Владимир Петрович - доктор фармацевтических наук, профессор, ФГБОУ ВПО«Чувашский государственный университет имени И.Н.

Ульянова», профессор кафедрыорганической и фармацевтической химииВедущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита состоится «____» ____________ 2016 г. в _____ часов на заседании диссертационногосовета Д 208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова Минздрава России поадресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, 37/1 и на сайте организации: www.mma.ru.Автореферат разослан «____»_____________ 2016 годаУченый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы.

Создание отечественных, инновационных лекарственных средствявляется одним из приоритетов государственной политики РФ, сформулированным в ФЦП«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу».

Перспективным направлением при разработке новых высокоэффективных лекарственных средств служит поиск новых биологически активных веществ среди гетероциклических соединений - самой многочисленной группы природных и синтетических веществ с разнообразной биологической активностью.До начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о (тиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионах.

Выбор в качестве базовых объектов пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов основывался на широком диапазоне их реакционной способности и родстве с биогенными веществами живых организмов. Пиримидиновый цикл в качестве структурного фрагмента присутствует в молекулах многих природных биологически активных соединений, в частности, в алкалоидах, витаминах, нуклеозидах, нуклеотидных коферментах, на их основе успешносинтезируются новые противоопухолевые, противовирусные, иммуномодулирующие, гипотензивные, противомикробные, антиоксидантные и другие лекарственные средства.

В настоящеевремя в медицине применяются фторурацил, тегафур, хлорэтиламиноурацил, зидовудин, фосфазид, идоксуридин, метилурацил, оротат калия, урапидил и другие препараты.Противовоспалительные, инсектицидные, седативные свойства производных тиетанатакже делают их перспективными объектами для исследований. В то же время возможностьокисления сульфидной серы до сульфоксидной или сульфоновой позволяет варьировать мембранотропные свойства молекулы, которые во многих случаях определяют фармакологическую активность, фармакокинетику и токсичность лекарственных средств.Исходя из вышеизложенного, синтез новых структур, сочетающих пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионовый и тиетановый фрагменты, изучение их биологической активности является перспективным и актуальным.Степень разработанности темы исследования.

Несмотря на множество исследованийпо разработке методов синтеза и изучению биологической активности N- и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, синтезу N-гетерилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов посвящено незначительное количество публикаций. В литературе встречаются сообщения о синтезе N1-(тиетан-2-ил)производных тимина [N. Nishzono et al. 2007, N. Nishzono et al. 2011], однако производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащие фрагменты тиетан-3-ила, 1оксо- и 1,1-диоксотитетан-3-илов, до настоящего времени остаются неизученными как в планеспосοбов получения, так и в аспекте синтетических возможностей.Цель исследования.

Разработка путей синтеза тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, изучение их химических, биологических свойств и создание на ихоснове высокоэффективных и малотоксичных биологически активных веществ, перспективныхв качестве потенциальных лекарственных средств.Задачи исследования.1. Исследование реакций производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном в3протонных растворителях.

Определение направлений тиетанилирования производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.2. Разработка селективных методов синтеза N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.3. Изучение химических свойств производных N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с целью получения новых структур и ихдальнейшей функционализации.4.ОсуществлениенаправленноймодификацииацетанилидпроизводныхN-тиетанил-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с введением фармакофорных групп.5.

Синтез ацетогидразидов, содержащих фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, и разработка методовполучения новых рядов их функциональных производных для последующего биологического скрининга.6. Разработка метода синтеза конденсированных пиримидинсодержащих трициклических систем на основе 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.7. Установление структуры впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона и их возможных изомеров с помощью совокупного применения спектральных методов анализа, изучение их физико-химических свойств.8. Проведение биологического скрининга впервые синтезированных соединений и отбор потенциальных лекарственных средств для дальнейших исследований.

Установление закономерностей зависимости «структура-активность».9. Создание перспективных органических синтонов для применения в синтезе новых биологически активных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Научная новизна. Впервые исследованы реакции производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях и установлено, что протекает тииран-тиетановаяперегруппировкасобразованиемN-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, а в случае 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она - смеси продуктов О4- и N3-тиетанилирования.

Показана возможность комплексного использования методов 2D спектроскопииЯМР для определения направления тиетанилирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, котороезависит от строения заместителей в положениях С2, С5и С6 пиримидинового цикла.Изучено окисление впервые синтезированных N-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов и определено, что в зависимости от избытка окислителя и длительности процесса образуются N-(1-оксотиетан-3-ил)- или N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.Впервые исследована реакционная способность новых структур - N-(тиетан-3-ил)-, N-(1оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - в реакциях аминометилирования и алкилирования.

Установлено, что введение тиетанового цикла приводит кснижению реакционной способности пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в то же время пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионы, содержащие окисленный тиетановый цикл, менее реакционноспособны вреакциях аминометилирования по сравнению с тиетанпроизводными, а в реакциях алкилирования (с алкил-, алкенил- и бензилгалогенидами, N-(2-хлорацетил)аминами и этил-24хлорацетатом) их реакционная способность существенно не отличается. Показано, что приаминометилировании образуются С5-аминометильные производные, а при использовании избытка пиперазина - N1,С5-бис(аминометил)производные.Показана возможность дальнейшей функционализации впервые полученных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.

Осуществлен синтез гидразонов и оксимов N-(4ацетилфенил)ацетамидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов. Показана реакционная способность тиоамидной группы тиосемикарбазонов в синтезе тиазолов поГанчу, тиазолидинов и тиадиазолинов.Впервые исследованы реакции гидролиза, аминолиза и гидразинолиза этил-2(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов.

Установлено, что этиловые эфиры легко гидролизуютсяпод действием щелочей, в то же время они совершенно инертны по отношению к вторичнымаминам, а гидразинолиз приводит к образованию соответствующих гетерилацетогидразидов.Впервые изучены химические свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильнойгруппе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-илов, в реакциях конденсации с карбонильными соединениями,ацилирования ангидридами и хлорангидридами кислот, присоединения к малеимидам и полученынеизвестныеранееацилгидразоны,N,Nʹ-диацилгидразины,N-ацилгидразинил-сукцинимиды.

Установлено, что взаимодействие ацетогидразидов с β-дикарбонильными соединениями протекает региоселективно и в зависимости от структуры β-дикарбонильной составляющей и степени окисления атома серы тиетанового цикла образуются N-ацилпиразолы,N-ацил-5-гидроксипиразолины или ацилгидразоны линейного строения.Осуществлен синтез неописанных ранее 6-аминозамещенных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)- и 1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Показано, что нитрозирование 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией приводит к получению конденсированныхтрициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Методами ЯМР изучена цис-транс-изомерия тиетан-1-оксидов, E,Z-изомерия ацетанилидов, ацетогидразидов, гидразонов на основе N-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов, а также N-ацилгидразинилсукцинимидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3(тиетан-3-ил)-,3-(1-оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидро-пиримидин-1-илов.Выявлено, что биологическая активнοсть в ряду синтезированных N-тиетансодержащихпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов зависит от степени oкисления атoма серы тиетанового цикла истроения заместителей в положениях 1, 5, 6 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Новизна работы подтверждена 7 патентами РФ на изобретение № 2449994, № 2485117,№ 2485118, № 2487129, № 2536683, № 2539301, № 2539302.Теоретическая значимость.

В результате проведенных исследований создана теоретическая база перспективного направления синтеза высокоэффективных, малотоксичных биоло5гически активных соединений на основе тиетансодержащих пиримидинов.Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых структур-N-(тиетан-3-ил)-,N-(1-оксотиетан-3-ил)-,N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их производных: N-алкил-, N-алкенил-, N-бензил-, N-(аминооксоэтил)-, Nацетанилид-,N-(этоксикарбонилметил)-,С6-амино-,С5-аминометил-,N1,С5-бис(амино-метил)производных, а также производных N-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов,содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов: оксимов, гидразонов, N-ацилпиразолов,N-ацил-5-гидроксипиразолинов,N,Nʹ-диацилгидразинов,N-ацилгидразинил-сукцинимидов.Предложен перспективный метод синтеза конденсированных пиримидинсодержащихтрициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Разработан технологический способ синтеза, позволяющий получать N-(2-хлорацетил)амины, содержащие вторичные алициклические амины, в виде кристаллических веществ высокой степени чистоты без дополнительной очистки.Предложено использование метода спектроскопии ЯМР 15N наряду с методами ЯМР 1Ни ЯМР13С для подтверждения окисления N-(тиетан-3-ил)производных до тиетан-1-оксидов итиетан-1,1-диоксидов, который позволяет также определить направление тиетанилированияпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, методов NOESY и ROESY 2D ЯМР для установления пространственных форм N1-ацетамидов, гидразонов N1-ацетанилидов, N,Nʹ-диацилгидразинов.Cинтезировано и охарактеризовано 290 неописанных ранее производных пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона, среди которых выявлены перспективные биологически активные, относительно безвредные и практически нетоксичные соединения, обладающие антиокислительной,гипотензивной, психотропной, бронхолитической, противомикробной и противогрибковой активностями, которые находятся на уровне или превосходят действие применяемых в медицинепрепаратов.Получены опытные образцы 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионаиNʹ-[1-(4-бромфенил)этилиден]-2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-1-ил]ацетогидразида для углубленного изучения гипотензивной активности с целью разработки на их основе гипотензивных лекарственных препаратов.