Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 5

Реакция с эквимольными количествами пиперазина и формальдегидапри кипячении в ацетоне завершается за 1 ч с образованием 5,5ʹ-[(пиперазин-1,4диил)диметил]бис(тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов) 2.65–2.67 с выходами 49-62%. Приизбытке пиперазина и формальдегида выделены N1,С5-бисоснования Манниха 2.68–2.70 с выходами 66-88%. Строение синтезированных соединений доказано спектрами ЯМР 1Н и ИК.Схема 6173.2 Взаимодействие 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащихтиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы,с алкил- и алкенилгалогенидамиС целью исследования реакций алкилирования N-тиетансодержащих пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов мы синтезировали их водорастворимые натриевые и калиевые соли (схема7).

По данным ИК спектроскопии соли 2.71–2.76, полученные при отгонке растворителя изспиртовых растворов гидроксидов щелочных металлов с N-тиетансодержащими пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионами 2.33, 2.43, 2.45 (в соотношении 1:1), находятся в дикето-форме.Схема 7Нами изучено влияние растворителей, температуры, типа используемого основногокомпонента на протекание реакций алкилирования с применением различных алкилирующихагентов. Установлено, что в случае алкилйодидов, алкил- и алкенилбромидов в качестве основного компонента предпочтительно использовать эквимольное количество гидроксида калия, вкачестве растворителя – ДМФА и оптимальная температура процесса 40-50˚C (схема 8).

Алкилирование алкилхлоридами, такими как бензилхлорид и этиленхлоргидрин, проводили при кипячении в ацетонитриле (для соединений 2.33, 2.45 с бензилхлоридом при 90ºС→40ºС вДМФА) в присутствии 1,5-кратного мольного избытка безводного карбоната калия (схема 8).Схема 818Спектры ИК, ЯМР1Н и13С синтезированных соединений подтверждают N1-алкилирование и сохранение тиетанового, тиетан-1-оксидного и тиетан-1,1-диоксидного циклов. Так, в ИК спектрах N1-алкилзамещенных 2.77-2.80, 2.83-2.88, 2.90-2.94, 2.96-2.101 в области 3098-3075 см-1 отсутствует широкая полоса поглощения валентных колебаний связи NН, характерная для исходных N3-тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.33, 2.43 и 2.45.В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.77, 2.81, 2.86, 2.88, 2.96, 2.100 также отсутствует уширенный синглет протона группы N1Н при 11,18-11,33 м.д. и регистрируются, кроме характерных сигналов протонов тиетанилпиримидиновых фрагментов, сигналы протонов алкильныхзаместителей в положении N1.

Спектры ЯМР 13С продуктов N1-алкилирования 2.77, 2.88, 2.90,2.97, 2.98 содержат сигналы атомов углерода 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента, тиетанового (соединение 2.77), тиетан-1-оксидного (соединения 2.88, 2.90), тиетан-1,1диоксидного (соединения 2.97, 2.98) циклов и соответствующих алкильных заместителей. Следует отметить, что в спектрах ЯМР 1Н и13С соединений 2.88, 2.90 наблюдаются характерныесигналы цис- и транс-изомеров тиетан-1-оксидного цикла, преобладающим является цисизомер.В результате изучения реакций аминометилирования и алкилирования N-тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов установлено влияние тиетанового цикла и степени окисленияатома серы в нем на реакционную способность пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов в данных реакциях.

Так, введение серосодержащего гетероцикла приводит к снижению реакционной способности пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в то же время пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы, содержащиеокисленный тиетановый цикл, менее реакционноспособны в реакциях аминометилирования посравнению с тиетанпроизводными, а в реакциях алкилирования их реакционная способностьсущественно не отличается.4. Синтез, структура и свойства производных2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)уксусных кислот,содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыС целью синтеза новых биологически активных веществ нами впервые получен ряд тиетансодержащихпроизводных2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-уксусных кислот и изучены некоторые химические свойства синтезированных соединений.4.1 Синтез этиловых эфиров и солей2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)уксусных кислот,содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыСинтез этил-2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)ацетатов, содержащих тиетановый (2.102), тиетан-1-оксидный (2.103), тиетан-1,1-диоксидный (2.104) циклы, свыходом 68-79% осуществлен по разработанной нами методике алкилирования тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов низкореакционными алкилхлоридами в системе К2СО3полярный растворитель.

Реакции проводили при кипячении суспензии соединений 2.33, 2.43или 2.45 и безводного К2СО3 с 1,5-кратным мольным избытком этил-2-хлорацетата в течение 719ч в ацетоне (соединение 2.33) или ацетонитриле (соединения 2.43, 2.45) (схема 9). Необходимоотметить, что алкилирование этил-2-хлорацетатом в ДМФА сопровождалось смолообразованием, что затрудняло извлечение целевых продуктов реакции, а алкилирование соединений 2.43 и2.45, содержащих окисленный тиетановый цикл, в среде ацетона, имеющего более низкую диэлектрическую проницаемость, снижало выход продуктов алкилирования до 21%.Щелочной гидролиз этилацетатов 2.102-2.104 в воде при комнатной температуре с последующей нейтрализацией хлороводородной кислотой приводит к образованию кислот 2.1052.107 с выходами 67-79% (схема 9), тогда как повышение температуры реакции или кипячениеэтилацетатов в низших спиртах с эквимольным количеством щелочи сопровождается осмолением, значительно снижая выход целевых продуктов.

Взаимодействием кислот 2.105-2.107 сгидроксидами щелочных металлов и аминами получены водорастворимые соли 2.108-2.122 свыходами 73-91% (схема 9).Схема 9Структура синтезированных соединений подтверждена методами ЯМР и ИК спектроскопии, рентгеноструктурным анализом (рис. 3). В спектрах ЯМР 1Н этилацетатов 2.102-2.104,кислот 2.106, 2.107 и солей 2.113, 2.114, 2.118, 2.120, 2.121 в ДMСО-d6 отсутствует уширенныйсинглет протона группы N1H пиримидинового цикла, характерный для исходных соединений,и проявляется сигнал протонов группы СН2СО фрагмента уксусной кислоты в виде синглета вобласти 4,18-4,67 м.д. Протонам этоксигруппы этилацетатов 2.102-2.104 отвечают триплет иквартет с центрами при 1,22-1,27 м.д.

(ОСН2СН3) и 4,17-4,25 м.д. (ОСН2СН3) и вицинальнымиКССВ 7,1 Гц. В спектрах ЯМР 1Н солей 2.113, 2.114, 2.118, 2.120, 2.121 регистрируются сигна20лы протонов остова аминов в характерных областях. Фрагмент уксусной кислоты в спектрахЯМР 13С кислот 2.106, 2.107 представлен двумя сигналами: в сильнопольной области при 45,78и 45,94 м.д.

(СН2СООН) и в области слабого поля при 169,40 и 169,32 м.д. (СН2СООН) соответственно.Рисунок 3. Пространственное строение молекулы этил-2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусной кислоты (2.104) в кристалле и идентификаторы атомов.4.2 Синтез N1-ацетамидпроизводных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовНа следующем этапе работы нами синтезированы ранее неописанные в литературе производные ацетамида, содержащие в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов.N1-(Аминооксоэтил)производные 2.123–2.141 с выходами 55-96% получены алкилированием 3-(тиетан-3-ил)- (2.33), 3-(1-оксотиетан-3-ил)- (2.43) и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (2.45) N-(2-хлорацетил)аминами 2.21–2.27 (соотношение1:1,2) при кипячении в ацетонитриле в присутствии 1,5-кратного мольного избытка безводногоК2СО3 в течение 7 ч (схема 10).

Аналогично синтезированы N1-ацетанилидпроизводные 2.1422.150, 2.152-2.167 с выходами 61-96%, а ацетилпроизводные 2,4-динитроанилина 2.151, 2.168 –с выходами 38-43% (схема 10).Тиетан-1,1-диоксидосодержащие ацетанилиды 2.160-2.163 синтезированы встречнымсинтезом окислением тиетанилпиримидинил-N-арилацетамидов 2.142-2.145 10-кратным мольным избытком перекиси водорода в уксусной кислоте с последующей нейтрализацией концентрированным раствором аммиака, ИК спектры и физико-химические характеристики (т.пл., Rƒ)которых идентичны образцам 2.160-2.163, полученных алкилированием соединения 2.45 соответствующими N-(2-хлорацетил)анилинами.Получить производные ацетамида альтернативным методом - аминолизом сложныхэфиров при действии аминов - не удалось.

При кипячении этил-2-(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов 2.102-2.104 в ДМФА, содержащем 15% метанола, с 5-кратным мольным избыткомвторичных циклических аминов или в среде аминов, а также при добавлении каталитическихколичеств этилата натрия (10 мол%), согласно результатам ТСХ и ИК спектроскопии, из реакционной смеси выделены исходные соединения, что позволяет сделать вывод об инертностиэтиловых эфиров 2.102-2.104 по отношению к вторичным аминам.21Схема 10Структура N1-ацетамидпроизводных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовустановлена данными ЯМР, рентгеноструктурного анализа (рис. 4) и ИК спектроскопией.Рисунок 4.