Диссертация (Характеристика грибов рода Candida, выявляемых у ВИЧ-инфицированных пациентов), страница 4

к антимикотикам в России.1.3Спектрфунгицидныхпрепаратов,применяемыхуВИЧ-инфицированных пациентов на стадии 3, 4А, 4Б, 4В.В настоящее время, как России, так и за рубежом, существуют руководства,19содержащие четкие рекомендации лечения кандидоза [1, 32, 121], которыепредставлены таблице 1.Таблица 1.Рекомедации лечения заболеваний, вызванных грибами рода Candida вРоссии и США.Национальные клинические Guidelines for the Prevention andрекомендациипо TreatmentofOpportunisticдиагностике и лечению ВИЧ- Infections in HIV-Infected Adults andинфекцииувзрослых.

AdolescentsU.S.DepartmentofМосква 2014Health and Human Services 2016КандидозныйСхема выбора:Схема выбора: (ПродолжительностьстоматитФлуконазол, 100 мг внутрь 1 терапии: 7-14 дней)раз в сутки до достижения Флуконазол 100 мг внутрь 1 раз вклинического эффекта.сутки;Альтернативные схемы:Альтернативные схемы:Нистатин, 500 000 ЕД внутрь 5 Клотримазол 10 мг внутрь 5 раз враз в сутки.сутки;Кетоконазол, 200 мг внутрь 1 Минказол: наносить на поверхностьраз в сутки.слизистой оболочки над собачьейямкой один раз в день;Раствор для перорального приемаитраконазола 200 мг внутрьежедневно;Позаконазол пероральная суспензия400 мг внуть в течение одного дня,затем 400 мг ежедневно;Нистатин-суспензия 4-6 мл 4 раза вденьКандидозныйСхема выбора:Схема выбора:эзофагитФлуконазол, 400 мг в первые Флуконазол 100 мг (до 400 мг)сутки, далее 200 мг в сутки внутрь или внутривенно ежедневно;внутрь в течение 2 — 3 недель.

Раствор для перорального приемаАльтернативные схемы:итраконазола 200 мг внутрь20Итраконазол, 100 — 200 мг 2 ежедневно;раза в сутки в течение 2 — 3 Альтернативные схемы:недель.Вориконазол 200 мг внутрь илиАмфотерицин В, 0,3 — 0,7 мг / внутривенно;кг в сутки в / в капельно в Исавуконазол 200 мг внутрь втечение 5 — 7 суток.качестве нагрузочной дозы, затем 50мг внутрь ежедневно;Исавуконазол 400 мг внутрь вкачестве нагрузочной дозы, затем 100мг внутрь ежедневно;Исавуконазол 400 мг внутрь один разв неделю;Каспофунгин 50 мг внутривенноежедневно;Микафунгин 150 мг внутривенноежедневно;Anidulafungin 100 мг внутривеннодля одной дозы, затем 50 мгвнутривенно ежедневно;Амфотерицин B дезоксихолат 0,6 мг /кг внутривенно ежедневно;Амфотерицина В липосомальный 3-4мг / кг внутривенно ежедневноТаким образом, несмотря на различия альтернативных схем лечения,препаратом выбора при лечении кандидозного стоматита является флуконазол,100 мг внутрь 1 раз в сутки.

Однако варьирует продолжительность лечения, вРоссии рекомендовано применять препараты азолового ряда до достиженияклинического эффекта, что может значительно продлевать сроки введенияальтернативных схем лечения в условиях резистентности Candida spp. кфлуконазолу. За рубежом для местной терапии применяют, например, пастилки склотримазолом или суспензию нистатина или амфотерицина В. В нашей стране21такие лекарственные формы не зарегистрированы, в качестве альтернативныхпрепаратов предлагается нистатин 500 000 ЕД внутрь 5 раз в сутки, что являетсямалоэффективным,учитываяотсутствиесистемногодействиянистатина;кетоконазол, 200 мг внутрь 1 раз в сутки. При лечении кандидозного эзофагитапрепаратом выбора также является флуконазол 400 мг в первые сутки, далее200 мг в сутки внутрь в течение 2–3 недель.

В качестве альтернативныхпрепаратов предлагаются итраконазол, 100–200 мг 2 раза в сутки в течение 2–3 недель; амфотерицин В, 0,3–0,7 мг/кг в сутки внутривенно капельно в течение5–7 суток; вориконазол, с учетом рекомендуемой насыщающей дозы [121]. Вслучае инвазивных форм кандидоза требуется назначение резорбируемыхантифунгальных средств или внутривенное введение амфотерицина [150], однаколечение избыточного роста грибов рода кандида в кишечнике не требуетназначения таковых [150].Шевяков М.А. и соавт.

в своей работе показали, что терапия флуконазолом,может подавлять рост Candida spp. в кишечнике: до 1/3 пациентов полностьюсанируются, а у остальных 2/3 пациентов полной деконтаминации кишечника отдрожжеподобных грибов не происходит, однако происходит снижение степениконтаминации ЖКТ более чем в 6 раз. Вероятнее всего, это связано с тем, чтооколо 80% активных метаболитов флуконазола выводятся из организма с мочой, ав просвете кишечника данный антифунгальный препарат накапливается в малыхколичествах [149]. В то же время нельзя забывать о банальной видовой илиштаммовой резистентности к антимикотическим препаратам [65, 143].Приобследованииисследовании,ВИЧ-инфицированныхфлуконазол-резистентныйпациентоворофарингеальныйвдругомкандидозбылвыявлен в 38,4 % случаев, интересно, что к амфотерицину B были чувствительнывсе выделенные грибковые патогены в обследованной группе пациентов [129].Для лечения перианального кандидоза рекомендовано местное применениемазей и кремов, содержащих антифунгальные средства, например, натамицинаили др.Однако только местная терапия не предотвращает рецидивов заболевания,22поскольку не может осуществить деконтаминацию основного резервуаракандидозной инфекции – кишечника [150].Следовательно, основу лечения кандидоза составляют препараты –производные триазола, имидазола и полиеновые антибиотики.

Между тем вдействующих рекомендациях [1, 32, 121] отсутствуют четкие указания напреимущества антимикотиков разных групп в зависимости от локализациипатологического процесса.Полиены–антимикотикиприродногопроисхождения,которыевзависимости от концентрации могут оказывать как фунгистатическое, так ифунгицидное действие.

Наиболее часто используемыми препаратами полиеновявляются нистатин и амфотерицин В. Нистатин не токсичен, при местномприменении практически не всасывается в кровь, что ограничивает область егопримененияприповерхностныхмикозах.Привнутривенномвведенииамфотерицин распределяется в большинстве органов и на 90% связывается сбелками плазмы крови, но при местном применении не всасывается в системныйкровоток. Основным недостатком данного препарата является высокая нефро- игепатотоксичность.Триазолы – лекарственные средства как для местного, так и для системногоприменения. Среди них для лечения кандидозов различной локализации чащевсего используют флуконазол, итраконазол, вориконазол. Флуконазол хорошовсасываетсяизЖКТ,егобиодоступность–90%.Проникаетчерезгематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что важно при лечении менингита,вызванного грибковой флорой, но он гепатотоксичен.

Вориконазол – препаратсистемного действия, эффективен в отношении штаммов, рефрактерных клечению флуконазолом, однако он нефро- и гепатотоксичен, что необходимоучитывать в связи с часто встречающимся среди ВИЧ-инфицированныхпациентов с вирусными гепатитами [111]. Итраконазол применяется как местно,так и системно, способен накапливаться в органах, но плохо проникает через ГЭБ.Учитывая широкое применение в настоящее время АРТ, для лечения основногозаболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией [9, 24, 87, 89], необходимо принимать23вовниманиеналичиелекарственныхвзаимодействийитраконазоласингибиторами протеаз (ритонавир и т.д.).

Из производных имидазола наиболееупотребим кетоконазол, который оказывает как фунгистатическое, так ифунгицидное действие. Хорошо абсорбируется, особенно в ЖКТ. В кровисвязывается с белками и эритроцитами. При наружном и интравагинальномприменениипрактическиневсасывается.Можетоказыватьнефро-игепатотоксическое действие.Эхинокандины – это новая и высокоэффективная группа противогрибковыхлекарственных средств [82]. В настоящее время в России используют триосновных препарата этой группы: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.

Кэтим препаратам также развивается резистентность, однако она имеет иноймеханизм, отличный от известного для азолов [3]. Он связан с мутацией генаFKS1,которыйотвечаетзасинтезбольшойсубъединицы(1,3)-β-D-глюкансинтазы [3]. Тематические исследования показали, что причинойвозникновения устойчивости грибов к эхинокандинам является избыточнаяэкспрессия белков-насосов, а также изменение или избыточная экспрессия геновERG3 и ERG11 [108].Представленные данные демонстрируют необходимость дальнейшегоизучения эффективности различных схем лечения фунгицидными препаратами нафоне иммунносупрессии, в частности у пациентов с ВИЧ.1.4 Антимикотикорезистентность Candda spp., выделенных от ВИЧинфицированных пациентов к фунгицидным препаратам используемым внастоящее время.Основной проблемой лечения кандидоза является растущее в последнеевремя число антимикотикорезистентных штаммов Candida.

spp.Первые упоминания о появление устойчивости Candida spp. к группеазоловых противогрибковых препаратов появились еще в 90-х годах у ВИЧинфицированных пациентов с сопутствующим инвазивным кандидозом [46].24Оксманисоавторыприисследованииинвазивного кандидоза в двухмногопрофильных центрах в США обнаружили, что около 19% Candida spp. былиустойчивы к флуконазолу, причем каждый третий штамм имел приобретеннуюустойчивость [59]. Большинство исследователей считает, что на сегодняшнийдень одной из ведущих причин упорного рецидивирующего течения кандидозаявляется именно селекция в макроорганизме резистентных штаммов Candida spp.Это обусловливает трудности подбора противогрибковой терапии [65, 143].Устойчивость грибов к действию антимикотиков может быть, какприродной, так и приобретенной, которая формируется в процессе лечениямикозов.