Диссертация (Системные проявления первичного склерозирующего холангита), страница 3

При рециркуляциилимфоциты переходят из кровяного русла в органы, далее - в лимфатическуюсистему и вновь в кровоток. При ПСХ на эндотелиоцитах печени были найденырецепторы, которые могут стимулировать попадание клонов Т-лимфоцитов изкишечника в печень [122]. Гипотезу нарушенного хоминга Т-лимфоцитов приПСХподтверждаетобнаружениемолекулыCCL25наповерхностиэндотелиоцитов печени (в норме CCL25 экспрессируется клетками тимуса). Этамолекула связывается с молекулой CCR9 на мембране Т-лимфоцитов, что можетусиливать проникновение Т-лимфоцитов в печень [79]. В настоящее время несовсем ясно, является ли экспрессия молекулы CCL25 на поверхностиэндотелиоцитов печени специфичной для ПСХ, или это проявление любоговоспалительного процесса в печени.Гипотеза аутоиммунных процессовСложность выявления специфичных для ПСХ иммунных нарушенийсвязана с его сочетанием с широким рядом аутоиммунных заболеваний (у 25%больных ПСХ выявляют, кроме язвенного колита и болезни Крона, другиеаутоиммунные заболевания - таблица 1) [1, 81, 98, 135].Аутоиммунные заболевания,Распространенностьсочетающиеся с ПСХпри ПСХ, %Язвенный колит73-88Болезнь Крона1-14Сахарный диабет 1 типаАутоиммунный тиреоидит5-10,18,415Аутоиммунный гепатит (АИГ)1,4-8Псориаз4,2Целиакия1,6-4,5Мультифокальный фибросклероз, ретроперитонеальныйОписанияфиброз, болезнь Пейрони, ревматоидный артрит, синдромнаблюденийШегрена, саркоидоз, гистиоцитоз Х, системная краснаяволчанка, системная склеродермия, первичный билиарныйцирроз, болезнь Бехтерева, миастения, полимиозит,идиопатический фиброзирующий альвеолит, липоидныйнефроз, иммунокомплексный гломерулонефрит, мембранознаянефропатия, лейкоцитокластический васкулит,анкилозирующий спондилит, аутоиммунная гемолитическаяанемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,эозинофильный гастроэнтерит, хронический аутоиммунныйгастрит, экссудативная энтеропатия, аутоиммунныйпанкреатит, воспалительная псевдоопухоль печени,воспалительная псевдоопухоль поджелудочной железы,воспалительная псевдоопухоль орбиты, хроническийсклерозирующий сиалоаденит, глухота как следствиеаутоиммунного поражения улитки, увеит, болезнь Грейвса,витилиго, гангренозная пиодермия, гнездная алопеция,доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, красныйплоский лишай полости рта, герпетиформный дерматит,линеарный IgA-буллезный дерматоз, перфорирующийсерпигинирующий эластоз, антифосфолипидный синдром,аутоиммунный полигландулярный синдром III типаТаблица 1 - Аутоиммунные заболевания, сочетающиеся с первичнымсклерозирующим холангитом [1-6, 9, 10, 13, 15, 20, 41-43, 46, 47, 53, 54, 57, 87, 88,99, 116, 123, 131, 132, 148, 152, 168, 169, 171]В сыворотке 63% больных ПСХ выявляют антитела к билиарномуэпителию, которые в эксперименте in vitro стимулировали в изолированныхклетках билиарного эпителия синтез интерлейкина-6 и экспрессию молекул16адгезии CD44, что приводило к увеличению выработки провоспалительныхцитокинов (интерлейкина-8, интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α) [121].У 26-94% больных ПСХ в сыворотке выявляют pANCA; этот типаутоантител также характерен для язвенного колита и аутоиммунного гепатита(АИГ), что указывает на возможность сходных патогенетических механизмов приэтих заболеваниях [122].

В исследовании T.H.Karlsen и соавт. (2010 г.) выявлено,что pANCA могут перекрестно взаимодействовать с β-тубулином-5 (входит всостав цитоскелета клеток человека) и белком бактерий FtsZ (входит в составцитоскелета бактерий). Причем, у большинства здоровых добровольцев быливыявлены только антитела к FtsZ, а у большинства больных ПСХ были выявленыантитела и к β-тубулину-5, и к FtsZ [122]. При ПСХ выявляют и другиеаутоантитела (таблица 2). Столь широкий спектр аутоантител при ПСХ, вероятно,являетсяпроявлениемнеспецифическогонарушенияфункционированияиммунной системы, в связи с чем необходимы дальнейшие исследованияпатогенетического и диагностического значения этих аутоантител при ПСХ.Вид аутоантителРаспространенностьпри ПСХ, %pANCA (антитела к миелопероксидазе)26-94Антитела к гладкой мускулатуре0-83Антинуклеарные антитела8-77Антитела к билиарному эпителиюАнтитела к кардиолипину634-63Антитела к глутатион S-трансферазе50Антитела к S.

cerevisiae44Антиэндотелиальные антитела35Антитела к сульфитоксидазе33Антитела к базальной мембране клубочков почек17Антитела к тиреопероксидазе16Ревматоидный фактор15Антимитохондриальные антитела0-917Таблица 2 - Аутоантитела при первичном склерозирующем холангите [83,107]Гипотеза токсичности желчных кислотВысокая концентрация желчных кислот при ПСХ приводит к повреждениюгепатоцитов. У клеток печени есть ряд механизмов детоксикации желчи, которыеуменьшают степень повреждения гепатоцитов. К ним относится активациятранспортеров желчных кислот, расположенных на синусоидальной мембранегепатоцитов, что ускоряет выведение метаболитов желчных кислот в кровоток, азатем выделение их почками [122].

Возможно, на течение ПСХ влияют мутациигена SXR (рецептор к стероидам и ксенобиотикам, который регулирует процессразрушения токсичных веществ в клетке). Замечено, что у больных ПСХ смутациями SXR заболевание протекает тяжелее, чем у больных с нормальнымиаллелями SXR, однако наличие мутаций SXR не увеличивает риск развития ПСХ[120].Вероятно, в развитии ПСХ также участвуют гены TGR5 и CFTR. Ген TGR5является рецептором к желчным кислотам и способен регулировать активностьCFTR в билиарном эпителии. CFTR (муковисцидозный трансмембранныйрегуляторный белок) кодирует белок, расположенный в апикальной частиэпителиальных клеток, в том числе в желчных путях.

Этот белок являетсяпереносчиком ионов хлора из клеток билиарного эпителия в желчь, чтопрепятствует избыточному поступлению ионов натрия в холангиоциты; желчьостается жидкой. В исследовании, проведенном на мышах, лишенных CFTR,показано, что изменения в желчных путях у этих мышей похожи на измененияжелчных путей при ПСХ у людей [93].В нескольких исследованиях было показано, что у мышей, лишенных белкамножественной лекарственной устойчивости, который переносит различныевещества из клетки во внеклеточное пространство (у людей аналогом является генMDR3/ABCB4), в том числе отвечает за перенос фосфолипидов из гепатоцитов вжелчные ходы, воздействие желчных кислот на желчные пути приводит к их18фиброзу, что напоминает картину поражения при ПСХ.

Однако при изучениигенома больных ПСХ лишь у некоторых больных были выявлены мутацииMDR3/ABCB4 [102].МорфологическиприПСХразвиваетсяхроническийнегнойныйдеструктивный холангит с поражением всех отделов желчных путей, приводящийк формированию билиарного цирроза. Особенностью холангита при ПСХявляется преимущественно облитерирующий, фиброзный его характер смассивным склерозом стенок протоков и выраженным перидуктальным фиброзом(феномен «луковичной шелухи») со сдавлением просвета протоков вплоть дополного его исчезновения. У части больных развивается поражение толькомельчайших внутрипеченочных протоков; эта форма заболевания получиланазвание «ПСХ мелких протоков». Чаще всего встречается сочетание поражениякрупных и мелких желчных путей (у 75% больных), реже – только мелких (у 15%больных) или только крупных протоков (у 10% больных ПСХ) [45].В 10-44% наблюдений болезнь протекает бессимптомно и диагностируетсялибо случайно по результатам биохимических печеночных тестов у больных ВЗК,либо на стадии цирроза печени в связи с появлением признаков портальнойгипертензии и/или печеночно-клеточной недостаточности [55, 71].ПСХ часто сопровождается кожным зудом (у 40-70% больных), нередконастолько мучительным, что значительно снижает качество жизни больных,общей слабостью (встречается в 50-75% наблюдений, что значимо не отличаетсяот частоты общей слабости у больных ВЗК без ПСХ), желтухой (9-69%), болями вправом подреберье (16-60%), лихорадкой (11-35%).

Кроме этого, выявляют такиесимптомы, как похудание, тошнота, рвота. Лихорадка в сочетании с болями вправом подреберье и желтухой чаще всего свидетельствует о присоединениибактериального холангита [48].Придлительномхолестазевозникаетдефицитжирорастворимыхвитаминов: А (гемералопия), D (остеомаляция), E (мышечная слабость), К(геморрагический синдром) [44].19При физическом и ультразвуковом исследовании (УЗИ) у больных ПСХнаиболеечастообнаруживаютгепатомегалию(в44-75%случаев)испленомегалию (у 29-30% больных).

Варикозное расширение вен пищевода(ВРВП) выявляют у 7-36% больных, асцит – у 2-4% больных. Ксантомы иксантелазмы, гиперпигментацию кожных покровов выявляют у 5% больных [74,105].Выделяют четыре стадии течения ПСХ. На первой стадии ПСХ протекаетбессимптомно (клинические и лабораторные признаки заболевания отсутствуют,есть только изменения желчных путей при эндоскопической ретрограднойхолангиографии (ЭРХПГ) или магнитно-резонансной холангиографии (МРХГ)),на второй стадии присоединяются лабораторные признаки холестаза, на третьейстадии появляются клинические признаки холестаза (зуд, желтуха), на четвертойстадии ПСХ у больных имеются признаки декомпенсированного цирроза печени(варикозное расширение вен пищевода, в т.ч.

с кровотечением, асцит,геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия) [1].При поражении только мелких желчных протоков заболевание протекаетблагоприятнее – наблюдается более медленное прогрессирование болезни (времяотустановлениядиагнозадолетальногоисходаилиортотопическойтрансплантации печени при бессимтомном течении составляет в среднем 16 лет, апри ПСХ с клиническими признаками холестаза – 9-12 лет), чем при ПСХ споражением крупных желчных протоков (за одинаковый период наблюдения убольных ПСХ с поражением крупных протоков кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода развивалось у 9% больных, а в группе ПСХ мелкихпротоков это осложнение не было зарегистрировано), лучше прогноз (частотавыполнения ортотопической трансплантации печени - 42-47% и 12-17%,соответственно), реже развивается холангиокарцинома (у 11% больных споражением крупных протоков и ни у кого из больных с «ПСХ мелкихпротоков»)[1].Сдругойстороны,ПСХмелкихпротоковтруднеедиагностировать на ранних стадиях, так как эта форма ПСХ часто (до 82%20случаев) протекает бессимптомно и манифестирует на четвертой стадии болезнипризнаками декомпенсированного цирроза печени [76].При биохимическом исследовании крови у больных ПСХ обнаруживают 3кратное и более повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) игаммаглутамилтранспептидазы(Г-ГТ).Припрогрессированиизаболеванияпостепенно повышается уровень билирубина за счет прямой фракции, эпизодырезкого повышения билирубина чаще всего связаны с развитием холедохолитиазаили бактериального холангита.