Диссертация (Системные проявления первичного склерозирующего холангита), страница 2

Структурадиссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы иметоды,результатысобственныхисследований,обсуждение,выводы,практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 174источника (63 отечественных и 111 зарубежных авторов). Диссертацияиллюстрирована 18 рисунками и 17 таблицами. В материалах диссертациипредставлено 8 клинических наблюдений.9Основные положения, выносимые на защиту1.ДляПСХхарактернывысокаячастотаиширокийспектрвнепеченочных проявлений, что указывает на системность этого заболеванияпечени, поэтому своевременная диагностика ПСХ должна основываться как напризнаках поражения печени, так и на симптомах системных проявлений ПСХ.2.Поражениекишечникакаксистемноепроявлениенередкопредшествует дебюту печеночных проявлений ПСХ, в связи с чем у больных сязвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) всегда необходимо помнить овозможности наличия ПСХ и проводить целенаправленное обследование такихбольных.3.Внепеченочные проявления ПСХ нередко являются ведущими вклинической картине заболевания, что диктует необходимость комплексноголечения как печеночных, так и внепеченочных проявлений ПСХ для улучшениякачества жизни больных.4.Широкий спектр аутоантител при ПСХ также указывает насистемность этого заболевания печени, поэтому всем больным ПСХ необходимопроводить обследование всех органов и систем для наиболее ранней диагностикивнепеченочных проявлений ПСХ.5.По мере прогрессирования заболевания возможно присоединениеновых системных проявлений, которые также нуждаются в динамическомнаблюдении и лечении.6.Больные ПСХ нуждаются в персонифицированном подходе вдиагностике и лечении, что позволит наиболее рано выявлять системныепроявления ПСХ и проводить симптоматическое и патогенетическое их лечение.БлагодарностьВыражаю искреннюю признательность и благодарность моему научномуруководителю – академику РАН, профессору Н.А.Мухину за доброе отношение,10чуткое и внимательное руководство и большую помощь в работе.

Особеннуюблагодарность выражаю доценту Э.З.Бурневичу за ценные советы при работе наддиссертацией. Приношу благодарность доценту Т.Н.Лопаткиной за советы привыполнении данной работы. Приношу благодарность О.И.Маломуж - врачутерапевтуотделенияабдоминальнойхирургииитрансплантацииФНЦтрансплантологии и искусственных органов им. акад.

В.И. Шумакова (директор –акад. РАН. С.В.Готье). Большое спасибо всем сотрудникам кафедры внутренних ипрофессиональныхзаболеванийипульмонологии,коллективамклинико-диагностического отделений УКБ №3, коллективам подразделений лабораторнойслужбыПМГМУим.И.М.Сеченова.Приношуглубокуюблагодарностьзаведующему гепатологическим отделением А.В.Одинцову, а также врачам имедицинским сестрам отделения.11ГЛАВА 1. Обзор литературы1.1.Общая характеристика ПСХПервичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое медленнопрогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующеесянегнойным деструктивным воспалением и склерозом вне- и внутрипеченочныхжелчных протоков, приводящее к формированию вторичного билиарного цирроза[4, 7, 8, 28].

Ранее заболевание называли «облитерирующим холангитом» и«стенозирующим холангитом», однако «склерозирующий холангит» наиболееточно отражает характер морфологических изменений, так как стеноз желчныхпротоков развивается в результате фиброза их стенок [19, 49-52].ПСХ впервые был описан C.E.E.Hoffman в 1867 г.

[106]. В 1958 г.S.Schwartz и соавт. предложили считать ПСХ самостоятельной нозологическойединицей [154].Среди аутоиммунных заболеваний печени ПСХ считается одним из самыхредких [77]. Эпидемиологическая характеристика ПСХ в разных странахсущественноразличается.ЕсливСевернойЕвропе,СШАиКанадезаболеваемость составляет 0,9-1,3 случая на 100 тыс. населения в год, араспространенность - 8,5-13,6 больных ПСХ на 100 тыс. населения [71, 77, 128],то в Южной Европе, Азии и на Аляске эти показатели составляют 0,16-0,68 и0,78-2,24, соответственно [109, 158].ПСХ в 1,5-2 раза чаще встречается у мужчин; средний возраст больныхПСХ составляет 40 лет, хотя описаны случаи этого заболевания у детей ипожилых людей [11]. Заболевание является неуклонно прогрессирующим,средняя продолжительность жизни больных от момента подтверждения диагнозадо летального исхода или трансплантации печени составляет 12 лет.

Это связано сформированием цирроза печени, а также частым развитием холангиокарциномы убольных ПСХ [121].12В настоящее время точные причина и механизм развития изменений вжелчных протоках при ПСХ остаются неясными, однако известно, что уродственников больных риск развития ПСХ повышен в 39-100 раз, а язвенногоколита и болезни Крона – в 8 раз, что может указывать на генетическуюпредрасположенность к ПСХ [73]. Проведенные исследования показали, что приПСХ чаще, чем в популяции, выявляются гаплотипы HLA A1, B8, С1, DR2, DR3,DR6, DRB1*0301, DRB1*16, DRB1*1301, DRB1*1501, аллели MICA *008/5,фактора некроза опухоли-α – 308А, аллели DQB1*0201, DQA1*0101, DQB1*0102,DQA1*0102, DQB1*0502, аллели MST1R, NOD2, ATG16L1, CD54, CCR5, однакоэти гены ассоциируются с широким кругом аутоиммунных заболеваний [12, 45,90, 108, 119, 143, 150, 173].Существуют несколько гипотез патогенеза ПСХ, каждая из которых связанас мутациями генов: 1) нарушение иммунного ответа при воздействиимикроорганизмов, 2) нарушение хоминга лимфоцитов, 3) аутоиммунноепоражение желчных протоков, 4) токсичность желчных кислот [122, 161].Гипотеза нарушения иммунного ответа под действием антигеновмикроорганизмовЧастое сочетание ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК)указывает на возможное наличие причинно-следственных взаимосвязей междупоражением кишечника и желчного дерева.

Так, предполагается поражениежелчных протоков в связи с проникновением из воспаленного кишечника впортальный кровоток бактерий, вирусов, грибов, которые вызывают иммунныйответ, сходный с тем, что наблюдают при воспалительных заболеванияхкишечника (ВЗК). При болезни Крона в иммунном ответе на антигены бактерийучаствуют преимущественно T-хелперы 1 типа (обеспечивают клеточныйиммунный ответ), а при язвенном колите - T-хелперы 2 типа (ответственны загуморальный иммунный ответ). В настоящее время неизвестно, является лииммунныйответприПСХ,характеризующийсяналичиемцитокинов,13характерных для Т-хелперов 1 типа, таким же, как при болезни Крона, или жепатогенез ПСХ больше сходен с патогенезом при язвенном колите [122].ИсследованиягеномабольныхВЗКпоказали,чтовпроцессевнутриклеточной презентации бактериальных антигенов при этих заболеванияхучаствуют гены NOD2 (CARD15) и ATG16L1.

Ген NOD2 (CARD15) кодируетбелок, регулирующий апоптоз и иммунный ответ на бактериальные антигены.Так, взаимодействие антигенов бактериальной стенки с белком CARD15 приводиткактивацииядерногофактораkB,которыйстимулируетсинтезпровоспалительных цитокинов. Ген ATG16L1 регулирует аутофагию клетокчеловека. Возможно, что его мутации приводят к нарушениям апоптоза, в томчисле в холангиоцитах [161].Гипотезунарушенногоиммунногоответанаантигеныбактерийподтверждает также тот факт, что более чем у половины больных ПСХ в желчи,полученнойприэндоскопическойретрограднойхолангиопанкреатографии(ЭРХПГ), выявляются кишечные бактерии и грибы. Возможно, аутоантитела кклеткам билиарного эпителия увеличивают экспрессию toll-like рецепторов TLR-4и TLR-9 на мембране клеток эпителия желчных путей. TLR-4 связывается слипополисахаридами и белками теплового шока бактерий, а TLR-9 – с ДНКбактерий и вирусов. Активация TLR-4 и TLR-9 при наличии бактерий и вирусов вкрови (попавших туда из кишечника) может усиливать воспаление в желчныхпутях, что может объяснить чередование обострений и относительных ремиссийПСХ[133].Этагипотезаподтверждаетсяулучшениембиохимическихпоказателей у больных ПСХ при лечении их метронидазолом.

Возможно, наличиебактериальных и вирусных антигенов в крови вызывает нарушение иммуннойтолерантности только у генетически-предрасположенных лиц, но этот вопроснуждается в дальнейшем изучении.С другой стороны, имеются факты, свидетельствующие о том, что ПСХявляетсянозологическисамостоятельнойформойпораженияпечени.Кдоказательствам этого относятся возможность развития и/или прогрессированияПСХ, несмотря на тотальную проктоколэктомию по поводу язвенного колита,14отсутствие корреляции между тяжестью течения процесса в кишечнике и впечени, случаи возникновения ПСХ раньше язвенного колита и возможностьизолированного течения ПСХ, поэтому бактериальная теория может являтьсялишь частью патогенеза ПСХ [1].Гипотеза нарушенного хоминга лимфоцитовХоминг – способность лимфоцитов, рециркулирующих в кровотоке,возвращаться преимущественно в лимфоидные органы.