Диссертация (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией), страница 5

PDF-файл Диссертация (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией), страница 5 Медицина (42309): Диссертация - Аспирантура и докторантураДиссертация (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией) - PDF, страница2019-05-31СтудИзба

Описание файла

Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией". PDF-файл из архива "Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Просмотр PDF-файла онлайн

Текст 5 страницы из PDF

Рак в настоящее времярассматривается как беспорядочно измененная генетическая и эпигенетическаярегуляция [17, 18]. В последнее время все большее значение в понимании сутиканцерогенеза приобретают именно эпигенетические изменения.Впервые термин «эпигенетика» был предложен еще в 1942 г. Conrad HalWaddington. Эпигенетика является важной отраслью биологии, в частностигенетики, изучающая особенности эпигенетических изменений экспрессии генов,которые не нарушают последовательность и структуру ДНК.

В настоящее времяэпигенетика находится среди десяти важнейших технологий, которые вближайшей перспективе могут изменить мир и оказать существенное влияние начеловечество [75, 85, 87, 94, 98, 127, 128, 137, 147, 149, 189, 196, 205, 206, 218,225, 229, 241, 243].Согласно мнению многих современных исследователей, эпигенетика можетиграть более значимую роль в лечении и профилактике заболеваний, чем генетика[75, 149, 189, 196, 205, 206, 218, 225, 229, 241, 243]. Достижения эпигенетики впостгеномнуюэруоткрываютперспективыввыявленииновых,ранеенеизведанных молекулярных механизмов канцерогенеза. Определение ролиэпигенетических изменений в возникновении рака может существенно помочь вразработкеновыхпрофилактики.методовКромеэпигенетическиетого,изменения,егопатогенетическогоферменты,являютсяпрогнозированияобеспечивающиеперспективнымииобратимыемишенямидляпротивоопухолевой таргетной терапии [98, 127, 128, 137, 147, 149, 189, 196].Эпигенетические изменения характеризуются обратимостью и отсутствиемструктурных изменений ДНК.

Эпигенетические модификации могут быть какдолговременными,такикратковременными,приэтомимеетсямассавзаимосвязанных механизмов. В отличие от эпигенетических, генетическиеизменения представляют собой необратимые мутации, которые характеризуются24изменениями первичной структуры ДНК и стабильно наследуемы [205, 206, 218,225, 229, 241].Эпигенетические изменения, как правило, не передаются по наследству,однако может иметь место ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов,при которых они наследуемы; как правило, это имеет место при адаптативныхмеханизмах [39].Эпигенетическиеизмененияхарактеризуютсятремяосновными,взаимосвязанными процессами: ацетилированием гистонов, метилированиемДНК и микро-РНК обусловленной РНК-интерференцией [39].Микро-РНК относятся к классу не кодирующих белок РНК.

Роль микроРНК важна в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессиигенов путём РНК-интерференции. Мутации или ошибочная экспрессия микроРНК способна обусловливать их функционирование и в качестве онкогенов, чтоможет иметь практическое значение в диагностике и прогнозировании рака [84].Согласно общепризнанной концепции, метилирование ДНК — этомодификация молекулы ДНК без изменения ее нуклеотидной структурнойпоследовательности. Сущность процесса метилирования ДНК заключается вактивации или инактивации определенного гена. Метилирование осуществляетсяпутем присоединения метильной группы к цитозину в участках CpGдинуклеотида.

Как правило, метилирование гена приводит к подавлению ееэкспрессии.Уникальностьфеноменаметилированиязаключаетсявегообратимости, осуществляемой путем деметилирования цитозина. МетилированиеДНК происходит за счет ферментов: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b [83,101, 146, 159, 160, 209].DNMT1 играет определенную роль во взрослом организме. DNMT1является белком, ассоциированным с HDAC1 и HDAC2, с фактором репликацииPCNA, белком гена-супрессора опухолевого роста Rb и др.

DNMT1 присоединяетметильные группы к одной из цепей ДНК при уже метилированнойкомплементарной цепи, то есть функциональная активность DNMT1 проявляетсяпри метилировании полуметилированных сайтов CpG. DNMT1 представлена в25виде нескольких изоформ, в частности: DNMT1 — соматическая форма; DNMT1b— промежуточный вариант; DNMT1o — изоформа, характерная для ооцитов.DNMT2 осуществляет процесс метилирования тРНК и не метилирует ДНК, всвязи с чем было предложено переименовать ее в TRDMT1 (tRNA aspartic acidmethyltransferase 1) [83, 101, 146].DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК на ранних стадияхразвития, а также в процессе дифференцировки клеток.

DNMT3a и DNMT3bодинаково интенсивно осуществляют метилирование как полуметилированных,так и неметилированных сайтов CpG. Функции указанных ферментов во многомперекрываются. Экспрессия генов DNMT3a и DNMT3b активно осуществляется внедифференцированных эмбриональных стволовых клетках. DNMT3a и DNMT3bассоциированы с HDAC1, DNMT1 и др. [159, 160, 209].В исследованиях Siegel E.M., Riggs B.M., Delmas A.L. [2015] было выявленоаномальное метилирование 10 генов (APC, CCNA, CDH1, CDH13, WIF1, TIMP3,DAPK1FHIT и Slit2) у 49 женщин с инвазивным плоскоклеточным РШМ [209].Согласно данным Chalertpet K., Pakdeechaidan W., Patel V. [2015],метилирование Циклина A1 (CCNA1) прочно ассоциируется с РШМ. Оказалось,что Е7 способен взаимодействовать с DNMT1 и приводить к метилированию иразвитию РШМ [101].Злокачественный процесс на раннем этапе развития сопровождаетсягиперметилированием CpG-динуклеотидов и инактивацией генов-супрессоровопухолевого роста.

Начальное подавление транскрипции осуществляется такназываемыми метилцитозин-связывающими белками, способными связываться сметилированными CpG-динуклеотидами и привлекать гистондеацетилазы, чтоприводит к модификации гистонов [133, 156, 167, 211, 228].Метилирование тесно связано с другим эпигенетическим процессом —ацетилированием гистонов. Ацетилирование гистонов — посттрансляционнаямодификация гистонов, осуществляемая за счет изменения электростатическоговзаимодействия между гистонами и ДНК [133, 156, 167].26Гистоны представляют собой ядерные белки, которые участвуют в упаковкенитей ДНК. Различают 5 видов гистонов: H 1/Н 5, H 2A, H 2B, H 3, H 4, из нихпоследние четыре, так называемые «коровые» гистоны, формируют нуклеосому,вокруг которой накручивается ДНК.

Кроме того, гистоны участвуют вэпигенетической регуляции процессов транскрипции, репликации и репарации.Главную роль в эпигенетических механизмах играют концевые части гистонов,называемые «хвостами», N-концевые «хвосты» гистонов содержат остаткиаминокислоты лизина. Ацетилирование регулируется за счет активностиследующихферментов:гистонацетилтрансфераз,гистондеацетилазиингибиторов гистондеацетилаз [133, 156, 167, 211, 228].Гистондеацетилазыспособствующие(histoneудалениюdeacetylases,ацетильнойHDAC)группы—гистонов,ферменты,тоестьдеацетилированию гистонов, тем самым играя важную роль в транскрипциипутем уменьшения доступности ДНК для влияющих на нее факторов.

Различаютмножество видов гистондеацетилаз — HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8,HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, HDAC10, HDAC11. К настоящемувремени было идентифицировано восемнадцать различных HDACs, которыеклассифицированы на основании их структурных отличий на I, II, III и IV классы[89, 115].

I и II классы относятся к классическим, в то время как III класспредставляет собой семейство никотинамид аденин динуклеотид (nicotinamideadenine dinucleotide (NAD+))-зависимых протеинов. Функции и активность HDACsварьируют в зависимости от структуры и внутриклеточной локализации.Практически все деацетилазы, кроме HDAC3, содержат цинк.

КлассическиеHDACs отщепляют ацетильные группы остатков лизина в присутствии иона Zn 2+сохраненнойдеацетилазнойядернойобласти,продуцирующейнеацетилированный лизин и ацетат. HDACs класса I (включающего HDAC 1, 2, 3и 8) обычно располагаются в ядре и, как обнаруживается, катализируют ряднегистоновых субстратов, включая транскрипционные факторы помимо гистонов[133, 156, 167, 211, 228].27Ингибиторыгистондеацетилаз(iHDAC)—группаферментов,функционирующих путем вытеснения иона цинка и, соответственно, инактивациисменызарядов.iHDACспособствуютгиперацетилированию,атакжедеметилированию ДНК. В настоящее время ингибирование гистондеацетилазстало перспективной мишенью в терапии рака, так как iHDAC замедляют рост иприводят к апоптозу раковых клеток, а также обладают антипролиферативнойактивностью, в связи с чем ведутся активные разработки по их применению длятаргетной терапии злокачественных заболеваний [133, 156, 167, 211, 228].iHDACмогутдействоватьчерезтранскрипционнуюреактивациюбездействующих генов-супрессоров опухоли.

Взаимоотношения HDACs и iHDACвовлечены в коррекцию большинства ключевых клеточных процессов, включаятранскрипционное регулирование, апоптоз, восстановление повреждения ДНК,управление клеточным циклом, метаболизм и др. [76, 96, 151, 152, 163, 196, 221,222].Посколькуактивноенеопластическихпроцессов,функционированиевнастоящееHDACsвремяхарактерноразличныедляiHDACрассматриваются в качестве не только перспективного таргетного средствалечения рака, но и прогностического маркера онкопатологии.

Для полноценногофункционирования клетки гистоны подвергаются приблизительно шестнадцатитипам посттрансляционных модификаций путем ацетилирования, метилированияи фосфорилирования. Ферменты, ответственные за эти обратимые модификации,включают ацетилтрансферазы гистона и деацетилазы гистона, метилтрансферазыи деметилазы, киназы и фосфатазы и т.д. [133, 156, 167, 211, 228].Входефункционированияклеткигистоныстановятсясубъектомшестнадцати посттранскрипционных модификаций, в том числе и таких, какацетилирование, метилирование и фосфорилирование [113, 217]. Ферменты,ответственныезаацетилтрансферазыэтиобратимые[HATs]имодификации,гистоновыевключаютгистоновыедеацетилазы[HDACs],метилтрансферазы и деметилазы, киназы и фосфатазы и т.д.

Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
5288
Авторов
на СтудИзбе
417
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее