Диссертация (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией)

Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииНа правах рукописиКадырова Айзада ЭркинбаевнаКЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ШЕЙКИ МАТКИ,АССОЦИИРОВАННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙИНФЕКЦИЕЙ14.01.01. — «Акушерство и гинекология».Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:д.м.н., профессорУнанян А.

Л.Москва – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................... 4ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы заболеваний шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (обзорлитературы)………………………………………………………………………..101.1. Современные клинические аспекты профилактики рака, скрининга,тактики ведения и лечения при заболеваниях шейки матки, ассоциированныхс папилломавирусной инфекцией ………………………………………………... 101.2. Патогенетические механизмы заболеваний шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: реалии и перспективыизучения проблемы….……………...…………………...........................................21ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных больных и методыисследования………………………………………………………………………..

332.1. Дизайн исследования………………………..………………………………...332.2. Общая клиническая характеристика больных……………………………....352.3. Методы и объем исследования…………………………………………….....492.4. Методы статистического анализа………………………………………….....68ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований……………………………723.1. Клинико-анамнестические особенности при заболеваниях шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, в обследованныхгруппах больных…………………..…………………………………………….....723.2. Молекулярно-биологические особенности процессов ацетилирования,метилированияипролиферациипризаболеванияхшейкиматки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией …………………………...1163.3.

Особенности тактики ведения и формирование групп риска попрогрессированиюпатологическогопроцессаизлокачественнойтрансформации при заболеваниях шейки матки, ассоциированных спапилломавирусной инфекцией.…………………………………………………133ГЛАВА 4. Заключение. Обсуждение полученных результатовисследования………………………………………………………….... ………….

158ВЫВОДЫ…………………...……………………………………………………1753ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………......177СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………….....................178СПИСОК СОКРАЩЕНИЙВПЧ — вирус папилломы человекаВПЧ-ВР — вирус папилломы человека высокого онкогенного рискаДИ — доверительный интервалМПЭ — многослойный плоский эпителийПЦР — полимеразная цепная реакцияПВИ — папилломавирусная инфекцияРШМ — рак шейки маткиШМ — шейка маткиAIS — adenocarcinoma in situASCUS — atipical squamous cells of undertermined significanceCIN — cervical intraepithelial neoplasiaCIS — carcinoma in situDNMT — ДНК-метилтрансферазаHDAC — гистондеацетилазаiHDAC — ингибитор гистондеацетилазыHPV — human papillomavirusHSIL — high-grade squamous intraepithelial lesionsKi-67 — маркер пролиферацииLSIL — low-grade squamous intraepithelial lesionsSIL — squamous intraepithelial lesionsTBS — Bethesda systemр-53 — маркер пролиферацииРАР-тест — тест по ПапаниколауWHO — World Health Organization4ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Заболевания шейки матки (ШМ), ассоциированные с папилломавируснойинфекцией (ПВИ), представляют собой одну из наиболее актуальных проблемсовременной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структурегинекологической заболеваемости — от 20 до 45%) и способности неуклонногопрогрессирования патологического процесса [4, 6, 8, 10, 28, 43, 48, 55, 64].Значительное место в структуре патологии ШМ занимают цервикальныеинтраэпителиальныенеоплазии(CIN),которыенередкоподвергаютсямалигнизации [22, 30, 58, 65].

Особую значимость приобретают вопросыонкологической трансформации ШМ у больных репродуктивного возраста сучетом предстоящей реализации детородной функции [55]. В России за последние15 лет отмечается увеличение доли запущенных случаев рака шейки матки (РШМ),который занимает второе место (после рака молочной железы) в структурезлокачественных опухолей в репродуктивном возрасте у женщин [3, 5, 7, 11, 15, 44,72, 73].Существующая в настоящее время тактика ведения и лечения привыявлении CIN различна и варьируется от наблюдения с применением ВПЧтестирования и цитологического контроля до первичной, повторной эксцизии идаже гистерэктомии.

Вместе с тем причина столь разной тактики ведения невсегда однозначна и нуждается в патогенетическом обосновании с цельювыявленияиподборанаиболееэффективныхподходоввреализациидифференцированной тактики.Рецидивы после хирургического лечения CIN составляют 5—31% ипреимущественно проявляются в течение первых двух лет после операции [90,114, 134, 139]. Резидуальная болезнь выявляется примерно у половины больных, укоторых в краях резецированной ткани имеет место неопластический процесс, ав остальных случаях атипичные изменения в остаточной части ШМ способнысамостоятельно регрессировать.

Вместе с тем отсутствие атипичных клетокв краях удаленной ткани не исключает повторного развития неопластического5процесса.Внастоящеевремясуществующиеметодыпрогнозированиянедостаточно эффективны в оценке характера дальнейшего течения CIN, в связис чем принципы формирования групп повышенного онкологического рискатребуют дальнейшей разработки.К сожалению, на сегодняшний день данные лишь анамнеза, общих клиниколабораторныхиинструментальныхметодовисследованиянедостаточнопродуктивно позволяют оценивать риск развития онкопатологии ШМ.Успехи последних лет в области молекулярной медицины диктуютнеобходимость в уточнении и пересмотре ряда аспектов, касающихся выявленияклинико-молекулярныхфактороврискапрогрессированияпатологическихпроцессов ШМ, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ).В последнее время все более очевидным становится то, что в процессеканцерогенеза чрезвычайно важную роль играют эпигенетические изменения[75, 84, 85, 137].Одним из основных эпигенетических событий, необходимых для развитияопухоли, является ацетилирование гистонов и метилирование генов-супрессоровопухолевого роста, которые представляют собой наиболее ранние событияв процессе канцерогенеза [17, 39, 61].

Однако выявление их особенностейв развитии прогрессирования патологических процессов ШМ требует дальнейшихисследований ввиду недостаточного количества работ в данном направлении.Важно отметить, что именно сочетанное использование клинических данных,морфологическогоанализаирезультатовмолекулярно-биологическихисследований наиболее перспективно в обнаружении максимально обоснованных инаиболее ранних прогностических маркеров злокачественной патологии, чтоопределяетпотребностьдальнейшегопоискапатогенетическихмаркеровпрогрессирования предраковых процессов ШМ.Цель исследования.Определить клиническое значение эпигенетических маркеров у пациентокрепродуктивного возраста при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.6Задачи исследования.1.Выявитьклиническинаиболеезначимыефакторырискапрогрессирования патологических процессов, ассоциированных с ПВИ, иразвития злокачественной трансформации ШМ у женщин репродуктивноговозраста по мере их важности с учетом статистического анализа.2.Изучитьрольиособенностиацетилированиягистоновпризаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ, на основании характеристикиммуногистохимических экспрессий гистондеацетилаз (HDAC 1, HDAC 2) в рядуот доброкачественных до неопластических процессов ШМ.3.ИммуногистохимическиоценитьуровниэкспрессийДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT2) и маркеров пролиферации (Ki-67, р-53) призаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.4.Разработать патогенетически обоснованный подход к формированиюгрупп повышенного онкологического риска на основании анализа и сопоставленияклиническихиэпигенетическихпоказателейпризаболеванияхШМ,ассоциированных с ПВИ.Научная новизна.Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретическиепредставления о значении эпигенетических изменений при заболеваниях ШМ,ассоциированных с ПВИ.Впервые выявлены частота и особенности эпигенетических нарушений убольныхрепродуктивноговозрастаспатологическимипроцессамиШМ,ассоциированными с ПВИ: доброкачественные заболевания; СIN I; CIN II; CIN III;инвазивный плоскоклеточный РШМ.Установлены факторы риска и определена их значимость в развитиизлокачественной трансформации ШМ на основании статистического анализаклинико-анамнестических данных и эпигенетических показателей.7Разработан индивидуальный (персонализированный) способ определенияриска злокачественной трансформации ШМ (низкий, высокий) на основаниивыявленныхклиническихпрогрессированиеосуществленияиэпигенетическихпатологическогодифференцированногопроцесса,подходафакторов,чтоквовлеченныхсоздаеттактикевосновудляведенияпризаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.Практическая значимость работы.В результате проведенной работы определена прогностическая значимостьэпигенетических изменений при патологических процессах ШМ, ассоциированныхс ПВИ.Выявленныеклинико-эпигенетическиефакторырискаразвитиязлокачественных новообразований ШМ у пациенток с вирус-ассоциированнымипатологическими процессами репродуктивного возраста явились основанием дляформирования групп повышенной онкологической настороженности, что в рядеслучаев может послужить основой для дифференцированного подхода к тактикеведения таких больных.Обнаруженные особенности ацетилирования гистонов и метилирования припатологических процессах ШМ открывают перспективы для разработки новыхпрактических подходов к патогенетической профилактике РШМ, заключающихся вразработке и применении препаратов, способствующих деметилированию иингибированию деацетилирования.Личный вклад автора.Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования,диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечениипациенток с заболеваниями ШМ, ассоциированных с ВПЧ.