Диссертация (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией), страница 4

Криодеструкция может бытьпроведена женщинам, имеющим положительные результаты скрининга, в случаеесли вся зона поражения и место перехода плоского эпителия в цилиндрическийхорошо визуализируются, а площадь поражения при этом занимает не более 75%эктоцервикса [175].Перед началом лечения все женщины с положительными результатамилюбого теста (в особенности ВПЧ) должны быть осмотрены с применением VIA,чтобы определить приемлемость криодеструкции, исключить значительныеповреждения или подозрение на РШМ. Необходимо отметить, что важноразграничивать рекомендации использования VIA для выбора метода лечения(в частности, криодеструкции или LEEP) и проведение VIA в качествесамостоятельногоскрининг-теста,стем,чтобыопределить,естьлинеобходимость в лечении или нет, при этом женщинам с ВПЧ (+) и VIA (+) будетпроведено лечение, а женщинам с ВПЧ (+) и VIA (-) лечение проводиться небудет [233].Важным клиническим аспектом после проведенного лечения являетсянастороженностькспособностирецидивированияCIN.Уженщинсотрицательными результатами скрининга в анамнезе риск развития РШМ низок, адля пациенток, проходивших лечение по поводу CIN 2+ предыдущие 20 лет, рискостается в 5–10 раз больше, чем в общей популяции [166, 212].

Таким образом,женщины, проходившие в анамнезе лечение по поводу CIN 2+, должныпродолжать скрининговые мероприятия в течение последующих 20 лет, даже еслиэто выходит за рамки 65 лет. Скрининговые мероприятия должны включатьсовместное тестирование ВПЧ и PAP 1 раз в 5 лет, или только цитологическоеисследование 1 раз в 3 года [233].Рецидивы или остаточные поражения после хирургического лечения CINсоставляют 5–53% и преимущественно проявляются в течение первых двух летпосле операции [79, 90, 109, 114, 124, 134, 139, 178, 179, 212, 227, 236].

Так, по19данным С.И. Роговской, повторное возникновение CIN возникает у 1–21%женщин, которым провели эксцизию. Частота рецидивов CIN у пациенток сналичием неопластического процесса в резецированной ткани ШМ составляет 22–29%, а при так называемых чистых краях — 3–12% [33, 35, 55, 64].Безусловно, неполное удаление измененного участка ткани — важныйиндикатор в отношении неудачи лечения и рецидива болезни. De MelloSilva M.V., Coutinho I.C. [114] провели исследование, включившее 50 женщин срецидивами или персистенцией CIN 2/3, и 50 женщин без рецидивов послелечения с помощью петлевой электроэксцизии, и пришли к выводу, что женщиныс персистенией и рецидивами CIN 2/3 чаще имеют поражение тканей ШМ в краяхрезекции и, соответственно, нуждаются в более тщательном наблюдении [114].Мета-анализ трех исследований [164], охвативший 279 пациенток, невыявил статистически значимых различий в отношении рецидивированиязаболеваний при применении ножевой конизации и петлевой эксцизии (RR 0.47,95% ДИ 0.20 к 1.08) [164].

В исследовании [106] опубликованы данные осравнении LEEP с криодеструкцией: не обнаружено статистически значимыхразличий в отношении рецидивирования болезни в течение 6 месяцев междуиспользованием LEEP и криодеструкции (RR 0.55, 95% ДИ 0.22 к 1.37).

Однакоустановлено статистически значимое уменьшение риска рецидива заболеваниячерез 12 месяцев при использовании LEEP в сравнении с криодеструкцией (RR0.32, 95% ДИ 0.13 к 0.78) [106]. В исследовании [177] опубликованы данные осравнении смешанного режима и режима резания при использовании LLETZ, приэтомневыявленостатистическизначимыхразличийвотношениирецидивирования болезни через 6 месяцев при использовании обоих режимов [RR1.70, 95% ДИ 0.31 к 9.27]. В исследовании Schantz А. [200] криодеструкция поsingle-freeze методике связана со статистически незначительным увеличениемвероятности рецидива болезни в следующие 12 мес., по сравнению с double-freezeметодикой (RR 2.66, 95% ДИ 0.96 к 7.37) [200].Таким образом, анализ литературы свидетельствует о том, что в настоящеевремя скрининг РШМ характеризуется отсутствием однозначных подходов к20выбору временного интервала проведения и содержимого скрининга, что влечетза собой неопределенность тактики ведения пациенток.Данные литературы подтверждают, что нет скринингового теста сидеальной чувствительностью, поэтому всегда после проведенного исследованиябудет сохраняться остаточный риск развития РШМ, поэтому случаи быстрогопрогрессирования РШМ, а также случаи развития данной патологии у женщин до20 лет остаются недоступными для возможных стратегий скрининга.

Женщиныразных возрастов могут иметь различные соотношения пользы и вреда отскрининга, что необходимо учитывать при определении рекомендаций по тактикеведения.Главным составляющим скрининга и определения тактики веденияпациенток с заболеваниями ШМ являются цитологическое исследование и/илиВПЧ-тестирование, однако оба метода не лишены недочетов. Цитологическийметодимеетряднедостатков,вчастностивысокуючастотуложно-положительных результатов; наиболее ненормальные (ASCUS или более)результаты цитологии не рассматриваются как CIN 3 или инвазивный рак.Характерная особенность ВПЧ-тестирования — большая чувствительность именьшая специфичность касательно выявления CIN 3+ и CIN 2+.Нередко после проведения эксцизии ШМ в связи с предраковым процессомвозникает рецидив неопластического процесса.

Следует также учитывать рискостаточных поражений после проведенной эксцизии. Кроме того, далеко невсегда петлевая эксцизия ШМ сопровождается дальнейшей элиминацией ПВИ.Вместе с тем до настоящего времени недостаточно известна однозначная причинаповторного развития и прогрессирования неопластического процесса послехирургического лечения, а также не выявлены эффективные прогностическиемаркеры прогрессирования патологического процесса ШМ, ассоциированного сВПЧ.Анализ литературы свидетельствует о том, что, к сожалению, на данномэтапепредотвратитьвсеслучаиРШМневозможно,поэтомуданное21обстоятельство вынуждает продолжить дальнейший поиск патогенетическихмаркеров течения заболеваний ШМ, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией.1.2.

Патогенетические механизмы заболеваний шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: реалии и перспективыизучения проблемы«Генетика полагает, а эпигенетика располагает»Sir Peter Brian, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицинеИнфицированиецервикальныхтканейВПЧ-ВРявляетсяключевымэтиопатогенетическим фактором возникновения РШМ. ВПЧ имеет около 100серотипов и выявляется более чем в 95% случаев предраковых поражений ислучаев РШМ. Серотипы ВПЧ, по частоте и значимости связи с развитиемпредраковых поражений ШМ, разделяют на серотипы высокого и низкогоонкогенного риска [43, 48, 55, 64].ВПЧ-инфекции у молодых женщин являются, в основном, транзиторными сэлиминацией вируса за счет собственного иммунного ответа.

Если возникаетпредраковое поражение, но при этом за счет иммунного ответа происходитэлиминация вируса, то в дальнейшем неопластический процесс регрессирует.Около 50% случаев поражений CIN легкой степени регрессирует, и только 10%переходит к прогрессии у молодых женщин [48, 55]. Сексуально активныеженщины до 30 лет имеют очень высокую степень инфицированности ВПЧ, тогдакак у женщин после 30 лет степень инфицированности намного меньше [48, 64].Важно отметить, что ВПЧ-инфицирование является необходимым, нонедостаточным фактором для развития неопластического процесса ШМ.

ДляформированияРШМипредраковыхпораженийнеобходимым,нонеединственным условием является персистенция онкогенных типов ВПЧ. Дляправильного понимания сущности патогенеза и патогенетической профилактикиилечениязаболеванийШМ,ассоциированныхсВПЧ,целесообразно22акцентировать внимание на понимании стадий развития ПВИ и ключевыхмолекулярных механизмов, реализующих канцерогенез при ВПЧ [14, 17, 18, 24,25, 26, 27, 29, 31, 39, 59, 62, 68].Различают две стадии ПВИ: первая стадия (обратимая) — репродуктивнойинфекции — характеризуется тем, что ДНК ВПЧ находится в инфицированнойклетке в свободном (эписомальном) состоянии. При ее благополучном исходе умногих ВПЧ-инфицированных больных наступает ремиссия.

На первой стадииэкспрессия онкогенов Е6 и Е7 регулируется продуктом экспрессии гена Е2,являющегося репрессором их транскрипции [24, 25, 55].Вторая стадия — интегративной инфекции, при которой ДНК вирусавстраивается в геном инфицированных клеток, утрачивая свою индивидуальность[24, 25, 55]. В отличие от первой, вторая стадия — это начальный путь копухолевому перерождению вирус-инфицированной клетки. В результатевключения вирусной ДНК в геном клетки-хозяина происходит частичная потерявирусного генетического материала, но с обязательным сохранением онкогеновЕ6 и Е7. Вторая стадия характеризуется поломкой гена Е2, что сопровождаетсягиперэкспрессией Е6 и Е7 и приводит к активации основных биологическихсобытий, реализующих канцерогенез [24, 25, 55].Вирусные онкобелки, продуцируемые генами Е6 и Е7, являются ключевымифакторами развития патологических пролиферативных процессов в ВПЧинфицированных клетках ШМ.

Е6 и Е7 способны играть важную роль врегуляциипролиферации,апоптозаидругихпроцессов,опосредующихканцерогенез (неоангиогенез, инвазия, воспаление). Онкобелки Е6 и Е7взаимодействуют с генами-супрессорами опухолевого роста р53 и pRB споследующей их инактивацией.Заслуживаетспособностьюквниманиятотфакт,активациимутагенныхчтоиЕ6иЕ7характеризуютсяэпигенетическихнарушений,инициирующих опухолевую трансформацию [6, 7]. Иными словами, важнымканцерогенным эффектом белков Е6 и Е7 является инициация генетическойнестабильности, причем не только за счет мутаций, но и «эпимутаций», то есть23эпигенетическихмодификацийгена,приводящихкизменениюфункционирования генов, задействованных в канцерогенезе.Для реализации канцерогенеза при ВПЧ-инфекции необходим целый каскадмолекулярных событий, опосредующих опухолевых рост.