Диссертация (Клинико-лабораторное обоснование дифференцированной терапии мелазмы у женщин), страница 3

В частности, в исследованияхпоказано, что защита от солнца снижает заболеваемость мелазмой в течениебеременности более чем на 90%[145].В нескольких эпидемиологических исследованиях, проведенных 1999,2011 и 2013 годах, более четверти участников указали на связь междувоздействием УФ-излучения и развитием мелазмы [75,111, 192]. Scheinfeld15NS. в 2007 году, опубликовал статью, в которой сообщил о том, что средикоренного населения Анд, проживающих на высоте более 2000 метров надуровнемморяиподвергающихсяинтенсивномуУФ-излучению,убольшинства наблюдается мелазма, в том числе и у мужчин [184].УФ-излучение воздействует как непосредственно на меланоциты,активируя выработку меланина и стимулируя их дендритность, так иопосредованно на кератиноциты, инициируя синтез и секрецию паракринныхфакторов кератиноцитов, влияющих на меланогенез (базовый фактор ростафибробластов,факторростанервнойткани,эндотелин-1,андронокортикотропный гормон, альфа-меланоцитостимулирующий гормон)[108, 122, 167, 74, 90, 191].У пациентов с мелазмой выработка некоторых паракринных факторовкератиноцитов усиливается в гиперпигментированных участках кожи посравнению с соседней нормально пигментированной кожей.

Об этомсвидетельствуют результаты ряда исследований. Так, в одном из них былопоказано увеличение экспрессии рецепторов фактора роста нервной ткани иувеличение нейроэндопептидазы в гиперпигментированных участках кожипо сравнению с нормально пигментированной кожей [80]. Усиленнаяэкспрессия фактора роста нервной ткани наблюдалась у восьми участниковисследования, проведенного Kimи соавт.

в 2013 год. [138, 139]. Повышеннаяэкспрессия альфа-меланоцитостимулирующего гормона отмечалась у десятипациенток из Кореи и у 24 пациенток из Бразилии [120,156].Основными индукторами синтеза меланина являются UVA и UVB лучи[61, 66, 18]. Роль инфракрасного и видимого излучения в патогенезе мелазмыдо конца не изучена. Несомненно, инфракрасное и видимое излучениеобладают гораздо меньшей меланогенной активностью, по сравнению случами UVA и UVB. Интересно, однако, отметить, что некоторые работники,подвергающиеся воздействию тепла (например, пекари – воздействие теплапечей)иливоздействиюсветавысокой16интенсивности(например,стоматологи)связываютпоявлениемелазмысвоздействиемэтихпрофессиональных факторов [154].Значимую роль в патогенезе мелазмы играют женские половые гормоны.Беременность, прием комбинированных оральных контрацептивов илизаместительная гормональная терапия являются одними из наиболее частоупоминаемых триггеров мелазмы [202, 174, 76].

Некоторые авторырассматривают мелазму в качестве физиологического изменения кожи впроцессе беременности [34, 43, 30, 31, 40, 41, 65]. Ряд авторов относятмелазму к нежелательным побочным эффектам, сопровождающим приемКОК [105]. Было высказано также мнение о том, что роль женских половыхгормонов в патогенезе мелазмы преувеличена [164]. Тем не менее,опубликован ряд исследований, результаты которых свидетельствуют обучастии женских половых гормонов в патогенезе мелазмы. Так, 1967 в СШАописан 61 случай возникновения мелазмы у женщин, принимавших КОК.Причем 52 из них (87%) сообщили также о появлении мелазмы во времябеременности.Этиданныесвидетельствуют отом,чтопоявлениегиперпигментации под действием половых гормонов может быть факторомриска для появления новых очагов гиперпигментации в последующиепериоды жизни у предрасположенных лиц [174].При сравнении 36 пациенток репродуктивного возраста с мелазмой сгруппой контроля, сопоставимой по возрасту, наблюдалось увеличение 17бета эстрадиола в начале менструального цикла (на 5й, 7й, 9й день) висследуемой группе [116].

В другом исследовании сравнили уровеньэстрадиола, прогестерона и пролактина в сыворотке крови 138 пациенток смелазмой по сравнению с группой контроля: было отмечено значительноеувеличение уровня эстрадиола, как в фолликулярную, так и в лютеиновуюфазу менструального цикла у пациенток с мелазмой [153].Участие женских половых гормонов в патогенезе мелазмы обусловленоналичием специфических рецепторов в коже: альфа-эстрогеновые рецепторы,бета-эстрогеновыерецепторы,рецепторы17прогестерона[168,194].Иммуногистмохимические исследования показали увеличение экспрессиирецепторов к эстрогенам в гиперпигментированных участках кожи. При этомотмечалосьзначительноеувеличениеэкспрессиибета-эстрогеновыхрецепторов в дерме [148, 123].

Эстрогены взаимодействуют с ядернымрецептором меланоцитов, а также с мембранными рецепторами (негеномныйпуть действия), в результате чего стимулируется пигментообразование [94].На примере культивированных меланоцитов было показано, что эстрогеныстимулируютмеланогенез,увеличиваяэкспрессиюмеланокортиновыхрецерторов 1 типа (MC1R), тирозиназы, TRP-1, TRP-2, которые участвуют впатогенезе мелазмы [185, 156, 119, 140, 143, 190].В литературе встречаются противоречивые данные относительно ролипрогестерона в патогенезе мелазмы. С одной стороны, встречаютсясообщения,свидетельствующиев пользу его влияниянаразвитиезаболевания. Так, например, описаны случаи развития мелазмы на фонеприменения контрацептивов, содержащих левоноргестрел [92].

В другихисследованиях продемонстрировано увеличение экспрессии рецепторов кпрогестерону в гиперпигментированных участках кожи по сравнению снепораженными участками кожи [123, 193]. В противовес этому, быловысказано предположение о протективной роли прогестерона в развитиигиперпигментации.Вопытесиспользованиемкультивированныхмеланоцитов invitro было показано снижение пролиферации меланоцитовпод воздействием прогестерона и хлормадинона ацетата [201]. Интересно,что после того, как в клинической практике активно стали применятьсяантиандрогенные препараты, ингибиторы 5 альфа редуктазы, например,финастерид, для лечения мужчин, произошло увеличение заболеваемостимелазмой среди последних [102].

Это представляет интерес в связи с тем,что, как известно, финастерид ингибирует синтез прогестерона, не изменяяуровень эстрогена [106, 199]. А значит, это может указывать на то, чтоувеличение уровня прогестерона не влияет на развитие мелазмы.18Что касается мужчин, в исследовании, проведенном в Индии быловыявлено,чтоу15пациентовсмелазмойповышенуровеньлютеинизирующего гормона и снижен уровень тестостерона [188].

ВоФранции описан случай развития мелазмы у мужчины с гипогонадизмом (упацеинта были повышены уровени ЛГ и ФСГ, снижен уровень тестостерона)[188].Некоторые авторы предполагают наличие связи между мелазмой игормонами щитовидной железы.Так, в одном исследовании былообнаружено, что у пациентов с мелазмой заболевания щитовидной железывстречаются в четыре раза чаще, чем у людей без мелазмы [152]. Схожиеданные были получены в аналогичном исследовании [169] В противовесэтому выступают результаты других исследований [204, 177].

Так в одном изних не было выявлено различий в уровнях анти-ТПО, Т3, Т4 и ТТГ упациентов с мелазмой и у здоровых лиц [177].Факторамирискамелазмыфотосенсибилизирующих средствжелезо,медь,висмут,противосудорожныеиспользование[166, 97]. К ним относятся мышьяк,серебро,препараты,считаетсязолото,антибиотикипротивомалярийные,тетрациклиновогоряда,амиодорон, препараты сульфонилмочевины, фенитион [159, 178, 52, 44].Нельзя, однако, не отметить, что в исследовании 76 пациентов с мелазмой небыло обнаружено связи между развитием заболевания и использованиемкакого-либо химического вещества [99, 178].Отдельноговниманиязаслуживаеттакойкомпонентпатогенезамелазмы, как локальное усиление ангиогенеза. В исследовании, проведенномв 2007 году с участием 50 корейских женщин, страдающих мелазмой, былопродемонстрировано увеличение количества и размеров сосудов в очагахмелазмы по сравнению с соседними нормально пигментированнымиучастками кожи.

А при иммуногистохимическом анализе было обнаруженоусиление экспрессии кератиноцитами в очагах мелазмы фактора ростаэндотелия сосудов (VEGF). Кроме того, наблюдалась связь между числом19сосудов и интенсивностью пигментации в очагах мелазмы. В пользу наличиясвязи между кровеносными сосудами и пигментацией кожи свидетельствуетеще одно важное наблюдение, сделанное исследователями. Они обнаружили,что меланоциты экспрессируют рецепторы VEGFinvitro и часть этихрецепторов является функциональными. Таким образом, VEGF может игратьопределенную роль в поведении меланоцитов в коже [137].

Было такжепоказано, что помимо VEGF, в очагах мелазмы по сравнению с соседнейнормально пигментированной коже повышена экспрессия медиатороввоспаления, таких как эндотелин-1, фаткор роста стволовых клеток (stem cellfactor),лигандc-kit,гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующий фактор (GM-CSF), индуцибельная синтаза оксидаазота (iNOS), что создает предпосылки к дальнейшему локальномуувеличению количества клеток воспаления и неоангиогенезу[124, 164].Сдругойстороны,воздействиенасосудистыйкомпонентвкомплексном лечении мелазмы показало положительный терапевтическийэффект.

Так, в перспективном контролируемом исследовании на одну частьлица пациентов с мелазмой наносили крем, состоящий из 4% гидрохинона,0,05% третиноина и 0,01% флуоцинолона ацетонида, а на другую часть лицаприменяликомбинированнуютерапию,состоящуюизтакогожетрехкомпонентного крема и воздействия PDL лазера. Результаты терапиипоказали, что более выраженный эффект наблюдался на той половине лица,где использовалось сочетание трехкомпонентного крема и PDL лазера. Крометого, в этой группе отмечалось меньшее количество рецидивов [130].В исследовании Kang HY (Kang HY, 2010), где сравнивались результатыисследования очагов мелазмы двумя способами: гистологически и методомконфокальной микроскопии, были получены следующие результаты.

Вочагах мелазмы, в частности в дерме, по сравнению с дермой нормальнопигментированных соседних участков кожи, было обнаружено значительноеувеличение количества сосудов, как при конфокальной микроскопии (28.5 ±208.4 vs 25.4 ± 8.6, P = 0.038), так и при гистологическом исследовании (11 vs 7,P ≤ 0.05) [128].Связано с усилением локальной васкуляризации и УФ-излучение. Какуже говорилось выше, УВ-излучение играет ключевую роль в патогенеземелазмы. УФ-излучение индуцирует синтез активатора плазминогена иувеличивает активность плазмина в кератиноцитах.