Диссертация (Клинико-лабораторное обоснование дифференцированной терапии мелазмы у женщин), страница 2

15-17марта 2017г, г.МоскваАпробация диссертации состоялась на научной конференции сотрудниковкафедры кожных и венерических болезней Института медико-социальныхтехнологий ФГБОУ ВО «МГУПП», протокол №1 от 25.09.2018г8Личный вклад автора в проведенное исследование.Научныерезультаты,обобщенныевдиссертационнойработеШарухановой А.А., получены ею самостоятельно на базе кафедры кожных ивенерических болезней ИМСТ ФГБОУ ВО «МГУПП» и на приеме вмедицинских клиниках ООО «Астери». Автором лично был выполнен сбор ианализ литературных данных по изучаемым вопросам, что нашло отражениев обзоре литературы с ссылками на 73 отечественных и 133 иностранныхнаучных печатных работ.

На каждого пациента была заведена амбулаторнаякарта, которая состояла из личного согласия пациента на участие висследовании.Соискателемстепеникандидатанаукпроводилсядерматологический осмотр пациентов с определением индексов тяжестимелазмы (MASI, MSS), выдача направлений на консультации врачейспециалистов и на лабораторные исследования, такие как определениегормонального статуса и уровня основных маркеров неоангиогенеза. Личнодиссертантомпроводилосьбиофизическихсвойствмексаметрия).Диссертантомисследованиекожи(коренометрия,самостоятельнодляопределенияеесебометрия,рН-метрия,выполненыоформлениедиссертационной работы, статистическая обработка полученных данных, атакже написание и опубликование их в виде научных статей.Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 визданиях и журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиВыдвинутые в настоящем исследовании научные положения соответствуютформуле специальности 14.01.10 – кожные и венерические болезни в частипунктов 1, 3 и 4 паспорта специальности.9Структура и объем диссертации.Диссертационная работа изложена на 108 страницах компьютерноготекста, иллюстрирована 10 рисунками и 16 таблицами и состоит из введения,обзора литературы, описания материалов и методов, 1 главы, содержащейрезультаты собственных исследований, заключения, выводов и спискалитературы, включающего 73 источника отечественных авторов и 133источника зарубежных авторов.10ГЛАВА IОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.

Определение и терминологияМелазма – это приобретенная гиперпигментация кожи, которая втипичныхслучаяхпредставляетсобойпятнаразличныхоттенковкоричневого цвета с неправильными очертаниями, локализующиеся наоткрытых участках тела [157, 2,73].Слово “мелазма” происходит от греческого “melas” – черный. Влитературе встречаются также синонимы термина мелазма – хлоазма,chloasma gravidarum, chloasma uterinum, chloasma hepaticum, chloasmavirginum (от латинского “chlóos” и греческого “cloazein” – зеленоватый)[93,151, 85].1.2.

История вопросаУпоминания об этом заболевании встречаются со времен Гиппократа(470-360 до н.э.). В то время термин мелазма использовали для обозначенияразличных вариантов гиперпигментации кожи, которые образуются врезультате воздействия солнечного излучения, огня, холода, а такжевследствие воспалительных процессов.Позднее Joseph Plenck (1735-1807 гг.) в своей книге «Doctrinade MorbisCutaneis» выделил семь вариантов мелазмы: “solaris, ignealis, vesticario,gravidarum, hepatica, dismenorrhoealis e haemorrhoidalis” [170].В 1934 году Corsi H. была опубликована статья, в которой он описалклинический случай: появление гиперпигментации в области верхней губыпосле инсоляции у двадцатилетней пациентки [93] В 1961 году Newcomer VDи соавт. описали 15 пациентов в возрасте от 25 до 43 лет (14 из нихженщины), проживавших в Лос-Анджелесе (США) с симметричнойгиперпигментацией лица неизвестной этиологии[159].111.3.

ЭпидемиологияТочные цифры, отражающие заболеваемость мелазмой, неизвестны.Распространенность данного состояния зависит от этнического состава тойили иной страны, преобладающего фототипа кожи и интенсивностиультрафиолетового излучения, характерного для данного региона. Посообщениям отечественных авторов, в течение месяца активной практики кним за помощью по поводу пигментных пятен обращаются, как минимум,десять пациентов [27, 19].

Другие отечественные авторы отмечают, что вструктурепигментсодержащихобразованийкожидоляочаговыхнеопухолевых пигментаций кожи составляет 22,3%, а удельный вес мелазмысоставляет 15,3% [59]. В США мелазмой страдают около 5-6 миллионовчеловек [79].Мелазма встречается как у мужчин, так и у женщин, однако средиженщин мелазма регистрируется примерно в 7-9 раз чаще, чем у мужчин.[198].Что касается возраста начала заболевания, в литературе встречаютсясообщения о том, что около 60% пациентов заболевают мелазмой в возрастедо 30-35 лет.

Гораздо реже мелазма развивается в пубертатном илипостменопаузальном периоде. [112, 118]. Авторы указывают на то, чтомелазма чаще поражает женщин репродуктивного возраста [179].Встречаются интересные данные о том, что в различные периоды жизниу пациентов развиваются различные варианты мелазмы: так отмечено, чтоэкстрафациальная локализация мелазмы чаще возникает у женщин вменопаузе [118, 3].Мелазма наиболее часто встречается у пациентов с темной кожей (IVVI типы кожи по Фитцпатрику)[162, 200].121.4.

Этиология и патофизиология мелазмыЦвет кожи человека определяется сочетанием различных факторов:толщинойвсегоэпидермисаиего роговогослоя,количествомирасположением кровеносных сосудов, количеством и распределениемпигментов. Нормальную пигментацию кожи формируют в следующиеосновные пигменты эпидермиса и дермы: оксигенированный гемоглобин вартерияхикапиллярах,деоксигенированныйгемоглобинввенах,каротиноиды, меланин [42, 150, 7, 21].Пигмент меланин вырабатывается меланоцитами, которые происходятиз нервной трубки в эмбрионах позвоночных.

Меланоциты развиваются изполипотентных клеток нервного гребня, которые дифференцируются намножество клеточных линий. Меланобласты мигрируют в дорсальнолатеральном направлении между мезодермальными и эктодермальнымислоями, достигая своего конечного месторасположения в волосяныхфолликулах и коже, а также в улитке внутреннего уха, сосудистых оболочкахглаза, ресничном теле и радужке[84, 29]. На миграцию и дифференцировкумеланобластов в меланоциты влияет ряд сигнальных молекул, которыепроизводятся соседними клетками. К ним относятся Wnt, эндотелин-3 (ET3),костные морфогенные белки (BMP), фактор стволовых клеток (SCF, лигандc-Kit) и фактор роста/рассеивания гепатоцитов (HFG).Наибольшее число меланоцитов находится в коже и волосяныхфолликулах.

У человека, в отличие от большинства млекопитающих,меланоциты содержатся не только в волосяных фолликулах, но также и вбазальномслоемежфолликулярногоэпидермиса.Одинмеланоцитприходится, примерно, на тридцать шесть базальных кератиноцитов, вместеони составляют так называемую “эпидермальную меланиновую единицу”[84,94, 150 ].Основной дифференцированной функцией меланоцитов является синтезмеланина для обеспечения защиты от ультрафиолетового облучения13(поглощенный меланином ультрафиолет превращается в тепло, менеетоксичную форму энергии)[150, 39].Синтезпроцесс.меланинаТирозин-сложный,приучастиимногоступенчатый,тирозиназыразветвлённыйокисляетсявL-Диоксифенилаланин (ДОФА), из которого в результате разветвленногопроцесса образуются черно-коричневые пигменты (эумеланины) и краснокоричневые или желтые пигменты (феомеланины) [58, 23, 71].Синтезированный меланин содержится в цитозольных органеллах меланосомах, которые транспортируются в кератиноциты через дендритныеотростки меланоцитов.

Так как кератиноциты постоянно подвергаютсядесквамации, то для сохранения пигментации кожи необходимы постоянныйсинтез и транспортировка меланосом из меланоцитов в кератиноциты [53,25].Плотность меланоцитов в коже различных участков тела неодинакова.Кожа в области головы и предплечий содержит около 2000 меланоцитов намм2, а кожа остальных участков тела содержит около 1000 меланоцитов намм2.Свозрастомколичествомеланоцитовснижаетсявкоженеподверженных солнечному излучению участков тела примерно на 6-8% вдесятилетие. При этом интересно отметить то, что у представителейразличных рас плотность меланоцитов одинакова.

Пигментация же зависитот активности меланоцитов, от пропорции феомеланина и эумеланина и от ихраспределения [125].Поведение меланоцитов в коже в большой степени обусловленосигналамиотсоседнихкератиноцитов,аутокриннымисигналамиифакторами окружающей среды. Меланоциты получают как положительные,такиотрицательныепаракринныесигналы,которыемодулируютпролиферацию и дифференцировку меланоцитов [121, 56, 26].На сегодняшний день этиология и патогенез мелазмы остаются до концане изученными. Вероятно, что возникновение мелазмы происходит поддействием различных эндогенных и экзогенных триггерных факторов,14которое накладывается на генетическую предрасположенность [114, 5]. Влитературеописаныразличныетриггерымелазмы,наиболеечастовстречаются такие как ультрафиолетовое излучение (называют 27-51%опрошенных), беременность (26-51%), прием комбинированных оральныхконтрацептивов (16-26%)[192, 118, 162].

Именно эти факторы обуславливаютповышение активности фермента тирозиназы [175].Генетическаяпредрасположенностьявляетсянаиболееважнымфактором риска для развития мелазмы. Исследования демонстрируют тотфакт, что у пациентов с мелазмой ниже экспрессия генов, связанных сметаболизмом липидов, в частности это PPARα, ALOX15B, DGAT2L3 иPPARGC1A[114].В исследовании с участием 324 пациентов было выявлено, что 48%людей с мелазмой имеют по крайней мере одного родственника с этим жедерматозом. Причем в 97% случаев это были родственники первой степениродства [162].

В других исследованиях частота встречаемости семейногоанамнеза мелазмы варьировалась: 10,2% в Сингапуре, 33% в Индии, 61% вБразилии [111, 75, 115].УФ-излучение является одним из ключевых факторов, играющих роль вразвитии мелазмы [15, 16, 48]. Помимо типичного расположения мелазмы наоткрытых участках тела (преимущественно на лице), о влиянии УФизлучения также свидетельствует обострение мелазмы в летнее время (илисразу после интенсивного УФ облучения), а также более высокаязаболеваемость мелазмой в регионах с тропическим климатом [200, 175, 133].В то же время, использование солнцезащитных средств с высокой степеньюзащиты уменьшает заболеваемость мелазмой.