Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 76
Текст из файла (страница 76)
В таких случаях родители и другие члены семьи также не поражены, но для каждого ребенка пробанда со спорадической односторонней ретинобластомой риск иметь опухоль составляет уже около 45'Ъ (90тьиая пенетрантность при 50'.4-ном сегрегационном отношении). Рассмотрим следую- шую ситуацию: больной со спорадическим односторонним поражением спрашивает о генетическом риске для своих детей. Если нет другой информации, то риск составляет 0,9 х 0'.4 (для спорадических соматических случаев) + 0,1 х 45'.4 (для спорадических гаметических случаев) = 4,5'Ы.
Однако ситуация становится сложнее, если пробанд уже имеет по крайней мере одного здорового ребенка. Если бы его болезнь была вызвана доминантной мутацией, то каждый из его детей имел бы 45'/-ный риск быть пораженным. Наличие по крайней мере одного здорового ребенка увеличивает вероятность, что у пробанда на самом деле имеется ненаследственная форма болезни, а это снижает риск для его будущих детей. Как вычислить этот риск? Вероятность иметь наследственную форму болезни 123931. Как уже отмечалось, априорная вероятность того, что наш пробанд имеет наследственную форму, равна Р(Н) = 0,1. Если он имеет наследственную форму, то условная вероятность, что его первый ребенок окажется непораженным (событие Н), т.е.
вероятность, что он не поражен, несмотря на тот факт, что пробанд несет этот геи, равна Р(У/Н) = 0,55. С другой стороны, априорная вероятность того, что пробанд имеет ненаследственную форму, равна Р (не Н) = 0,9. В этом случае условная вероятность того, что его ребенок окажется непораженным, будет Р(11/ие Н) = 1, потому что риска (почти) нет. Отсюда можно получить формулу для его апостериорной вероятности иметь наследственную форму Р(Н/Щ = Приложение 8 233 0,9 1,0 0,9 1,0 0,49 0 Б Рве.
П.8.1, Графическое представление процедуры расчета риска для детей, родители которых страдают односторонней ретииобластомой. А Светло-серая область представляет родителей с наследственной ретинобластомой (примерио 10% всех односторонних спорадических слу- Подстановка значений из нашего примера дает 0,1 х 0,55 0,055 Р(Н)Щ— 0,1 х 0,55+ 0„9 х 1 0,955 = 0,0625. Следовательно, один непораженный ребенок снизил нашему пробанду вероятность иметь наследственную форму с 0,1 до 0,058. Риск быть пораженным для его следующего ребенка равен теперь )(х = 0,058 х 0,45 = 0,0261 или снизился с 4 до 2,6%. При двух непораженных детях условная вероятность Р(ЩН) становится 0,55х = 0,3025.
Подстановка в уравнение П.8.1 приводит к Р(Н)Щ = Тяблвяы П.8.1. Вычисление вероятности для ретинобластомы У хоыоуыьтыруомого ыасыеыстыеыыый яеыыолеыотыоыыый случай йерохтыооть О,! 1,0 0,55 0,9 х 1,0 = 0,9 0,1 х 0,55 = 0,055 0,9 = 0,942 0,055 + 0,9 0,055 =- 0,058 0,055 + 0,9 а) априорная (приыаллежыосп, коисультыруемого какой-либо группе) б) условная (перыый ребенок окажется непораженным, если больной принадлежит млаииой группе) в) совместная (наступление собьп.ий а ы б) г) аыостериориая (коысультируемый ымсст нормального ребенка и наследственную или ыенаследстыеыыую форму) чаев).
Б. После рождения первого ребенка 45% этих родителей (=4,5% всех родителей) оказываются носителями наследственной формы. Только 5,5/95,5% остатка (что соответствует нормальному первому ребенку) будут носителями генов наследственной формы = 0,0325, Ях — — 0,015. Для п детей Р(ЦН) становится равной 0,55". Суть этого прин- ципа легко уловить нз рис. П.8.1. Удобная система обозначений и форма графического представления.
Мерфи [1493 предложил ясную и удобную систему записи, которая делает описанное выше вычисление более очевидным, особенно для медиков-профессионалов, которые, как правило, испытывают трудности при оперировании абстрактными математическими понятиями. Конструируется таблица, в которой визуализуется пошаговое вычисление. В табл. П.8.1 приведено описанное выше вычисление для ретинобластомы. Исходя из апосгериорной вероятности для нашего пробанда иметь наследственную форму 234 Приложение 8 вормальнал гомо- зигота гетерозигота 0,5 0,5 0,7 !,0 0,5 х 0,7 = 0,35 0,5 0,35 0,5 = 0,412 0,5 + 0,35 0,5 -1- 0,35 = 0,588 Алриорнвв Условвал Совместнав Авсстериорназ Рае.
ПМ.4. (0,58), вероятность того, что первый ребе- нок будет поражен, можно вычислить так, как было показано в предыдущем пункте: 0,58 х 0,45 = 0„02б1 или 2-3%. Пршщип вычисления можно представить также графически (рис. П.8.1). В изображенном на рисунке квадрате неокрашенная область представляет группу ненаследственвых случаев, а слабо окрашенная область — наследственные случаи. После того как первый ребенок пережил опасный период (первые несколько лет жизни), родители пораженного ребенка (а нменно 45% наследственных случаев, рис. П.8.1, темная область) исюпочаются из группы 'больных спорадической односторонней ретинобластомой. Эти 45% четко установлены как наследственные с соответствующим 45%-ным риском для последующих детей.
Риск для пробаидов со здоровыми детьми следует вычислять на основе общей области, за исключением темной части. Теперь наследственные случаи представлены ие более чем 10/100 квадратов (5,5/95,5). Пример: хорея Геятиигтона. Здоровый мужчина в возрасте 35 лет обратился в медико-генетическую консультацию. Его отец и бабка страдают хореей Гентингтона.
Он интересуется риском заболеть для себя и своих будущих детей. Хорея Гентивгтона — зто аутосомно-доминаитное заболевание с полной пенетрантностью. Возраст начала варьирует от 20 до 70 лет (разд. Барбара является носителем; О,б Риск для сына; О,б Х О,б 0,28 Рас. Г.8.2. 3.1.2, рис. 3.4). Если бы у пробаида были обнаружены признаки болезни, то проблема была бы простой: каждый из его детей имел бы 50%-ный риск. Если на самом деле он еще не достиг возраста манифестации, то проблема также была бы простой: он имел бы 50%-ный риск, а его дети-50% от 50%, т. е. 25%-ный.
Однако реально он уже прожил часть периода маиифестатщи и остался здоровым. Этот факт увеличивает его шанс быть гомозиготой по нормальному аллелю и оставаться непораженным. Как зта ситуация влияет на риск для его детей? В возрасте 35 лет примерно 30% всех гетерозигот уже обнаружили клинические признаки болезни. Это ведет к следующвм расчетам: вероятность Консультируемма Риск дла ребенка 0,412 х 0,5 = 0,206 Следовательно, риск дла ребенка снизится с 0,25 до О,Юб. Приложение 8 238 Такие расчеты можно провести для многих других конкретных ситуаций при аутосомно-доминантных и рецессивных заболеваниях (детальное обсуждение см.
в [7Ц). Гетерозиготы на Х-сцепленным рецесеиеным заболеваниям. Этот тип вычислений наиболее важен при консультировании женшин, для которых существует риск оказаться гетерознготамн по Х-хромосомному рецссснвному признаку и иметь пораженных сыновей. Обратимся к родословной на рис. П,8.2. В сущности Альма определенно является гетерозиготой, поэтому ее дочь Барбара имеет априорную вероятность Я1% также быть гетерозиготой. Это означает 0,5 х 0,5 = 0,25 — риск для любого ее сына проявить признак. Если нет другой информации, то призтденные выше значения формируют основу для консультирования.
В родословной на рис. П.8.3 ситуация иная. В этом случае у Барбары уже имеется нормапьный сын. Условная вероятность иметь нормального сына для гетерозиготной Барбары равна 0,5. Вычисления выполтнотся следующим образом: Барбара носитель еепоситель 0,5 1,0 0,5 х 1,0 = 0,5 0,5 = 0,667 0,5 -1- 0,25 0,5 0,5 0,5 х 0,5 = 0,25 0,25 = 0,333 0,5+ 0,25 Априорная Условная Соияестияя Аиктериорная Риск, что сии будет поражен 0,333 х 0,5 = 0,167 Вычисление производится точно так же, если родословная сложнее, т.е.
если у Барбары есть дочь н она захотела узнать риск для своих сыновей и т.д. В этом случае апостериорную вероятность Барбары нужно использовать для получения априорной вероятности ее дочери. Ряд шнкрстных примеров можно найти в [7Ц. Ситуация оказывается существенно иной, когда случай болезни рассматривается как спорадический (рис. П.8.4).
Больной может быть либо носителем новой мута- ции, когда его мать — нормальная гомозигота, и риск для сыновей ее сестер не увеличивается, либо мать гегерознготна и ее сестры также имеют априорную вероятность 0,5 быть гетерозиготами. Как упоминалось в разд. 5.1.3.4, доля новых мутантов среди носителей (редкого) Х-сцепленного рецессивного признака равна (1 — 2') р из = 2р+ ч Вероятноссь Барбара носитель нен обитель 2/ 1 /5 /б 1 /3 Априорная Условная Совместная /з х /2 — /з '/ /3 Х /2 = /б /б /5 /б 1 /з Апсстернорная Риск, что сын будет поражен '/5 х '/, = '/то Такое простое вычисление справедливо только, если выполняются упомянутые выше два условия (р = ч, Г= 0) и существует генетическое равновесие между мутациошзым процессом и отбором. Так бывает при мышечной дистрофии Дюшенна — наи.
более распространенной Х-сцепленной рецесснвной болезни во многих популяциях. Для других заболеваний, таких, как гемофилия А и недостаточность гнпоксантинфосфорнбозил-трансферазы, частоты мутаций оказываются намного выше в мужских гаметах, чем в женских (разд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
