Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 77
Текст из файла (страница 77)
5.1.3.4). Здесь долю т нужно вычислять на основе эмпирических данных. Приемлемой аппроксимапней будет ч = 1О х р, поскольку уровень мутаций в мужских гаметах примерно в 1О раз выше, чем в женских. При отсутст- (/ — относительная плодовитость носителей признака по сравнению с общей популяцией, р — уровень мутаций в женских клетках, ч — уровень мутаций в мужских гаметах). Когда уровни мутаций равны у двух полов и / = О, то т = 1/3. Это означает, что мать имеет априорную вероятность 2/3 быть гетерозиготой. Это ведет к следующему расчету риска для сына Барбары: 236 Приложение 8 вин каких-либо определенных данных можно принять априорную вероятность 1 для Альмы н 1/2 для Барбары (рис.
П.8.4), что немного завышает риск. Ниже мы приведем более сложный пример, другие аналогичные можно найти в [149; 71; 205). Родословная изображена на рис. П.8.5. У Барбары два брата: один поражен, а другой †н. Кроме того, у нее имеется сестра Беттина, у которой двое здоровых сыновей. Беттина является либо нормальной гомозиготой (1/2, если Альма гетерозиготна), и в этом случае следует ожидать нормальных сыновей, либо она гетерозиготна, и в этом случае условная вероятность иметь двух нормальных детей составляет 1/4. Эта оценка (1/2+ 1/4 х х 1/2 = 5/8) включается в вычисление условной вероятности для Альмы, причем учитывается также ее условная вероятность иметь непораженного сына, если она гегерозит отна.
Вычисление проводится следующим образом (снова р = н, /'= О): Альма Веразтыасть ыасытель ыеыааытель Априорная Условная Совместная Аыостернорная '/ х '/6 = /, ! /3 Х /26 = /26 /3 Х ! = /26 /гз /ЗЗ Барбарз Верозтнасгь ненасытель ыасытель ",,эх /2 /м " 5 / /2 /26 /26 ! /2= /32 /26 Х 1 = /52 5 22 62 Априорная Условная Совместная Аностериорная Риск для сына Барбары ",62 х '/2 = '/ьм Все приведенные расчеты рисков (быть носителем) основывались только на информации о родословной. На практике для уточнения риска следует использовать дополнительные данные„ которые можно получить из биохимических и молекулярных исследований. При мышечной дистрофии Дюшевна иногда повышается уровень креа- Рыс. П.8.5.
тинкиназы у гетерозигот, но однозначно дифферезщировать гетерозигот и нормальных гомозигот на основе соответствуюшнх значений невозможно (обсуждение тестов на гетерозиготность при этом заболевании можно найти в разд. 4.2.2.8). Подобный подход применяется при диагностике носительства по гемофилии. В этом случае используются иммунологический тест и анализ на присутствие фактора свертывания крови УП1. В идеале в каждом регионе должна существовать одна лаборатория, которая занимается проведением анализов, направленных на выявление носителей.
Важно помнить, однако, что эта информация сама по себе недостаточна для генетического консультирования, поскольку окончательный риск существенно зависит от конкретной родословной. Необходимы оба этапа этой процедуры, что нередко упускается из виду теми, кто для генетического консультирования использует только лабораторную информацию. Одно и то же отклонение от нормы, выявленное при лабораторной диагностике, можно трактовать поразному в зависимости от вероятности носительства, установленной по родословной. На практике сначала определяют веровтность носительства на основе информации а родословной.
Полученное значение выражают в форме шансов нлн отношения правдоподобий (шансы = р:(! — р), где р — вероятность. Пример: если р = !/4, то шансы будут 0,25:0,75 = 1;3). На основе эмпирической информации о значениях креатинкиназы у носителей н в норме (тахнх, как в табл. П.8,2) устанавливаютсв шансы носнтельства ыри паннам значении лабораторного теста. Шансы, полученные на ос- Приловсение 8 237 Насптель Невасвтсль Вероятность по данным родословной Вероятность на основе значений креатинкнназы в норме Совместная вероятность Относительный риск Окончательный риса 1/2 1/3 1 1/6 1/2 = 3/6 1 3 !/4 = 25% 3/4 Носитель Нсваснгсль Наоборот, окончательный риск носительства можно вычислить как апосгериорную вероятность: 1/6Д1/6 + 3/6) = 1/4 (см.
также рис. П.8.6). Действительный риск может оказаться нике, если значения креаз.инкиназы располагаются в более низкой области нормального диапазона. Риск может быть оценен выше, если соответствующие показатели относятся к области более вмсоких значений. На определенном уровне креатинкиназы (где шансы носитель/неноситель равны 1: 1) этот показатель не будет влиять на риск быть носителем. 1 (из табл. П.8.2.) 1 Таблица П.8.2. Вероятность носительства по гену мышечной дистрофии Дюшснна при разных уровнях сывороточной креатпнкиназы " Уровень креатвв- квввзы Отвашевце Уровень правлапада- кревтипбнй (шансы) квпаэы Отношение щи»дацана. бвй (шансы) " Нрпвслевпые в таблице дапвыс основываются ва верхнем пределе (95% ат нормы 100 сл./л спели взрослых жевщнв) Отвашевпе прввлападабпй представляет вероятность токо, чта данный показатель крсатввкпцазы для взраалай псбсрсмеппай жешцнвы получен пз популяции точно установленных носителей против контрольной папулвцвп (100 сд./л), где шансы ваавгельствв 3,28:1.
Отметим, чта прв составлении этой таблнды тестировались равные па чпслсвваств группы нормальных женщин н ачсвпяных ваептслей. Действительный риск зависит ат генетического риска, рассчитываемого па родословной (ем текст). вове обследования родословной и на основе мбораторной информации, перемножаются н превращаются в действительную вероятность вхп риск. Пример: сеатра больного мужского пола с мышечной дистрофией Дюспенна, у которого поракен дядя (рис. П.8.2). Среднее значение креатинпшазы сестры на основе трех измерений составляет 100 ед./л (95% от нормы для взрослых пенщин). Обследование родо- 1 славной Лабораторные тссты " 3,28 Совместные 3,28 " Шансы основываются на реальных лабаратарвих лсвпмх.
Вероятность носнтельства = а/(а 4 Ь) = = 3 28/(3,28 + 1) = 3,28/4 28 = 077 = 77%, где а — шансы носнтельства, Ь вЂ” шансы неносительства. Шансы, что эта женщина является носителем, увеличилнсь с 50 до 77% за счет данных по хреатннкиназе. Отметим, что вероятность женшине быть носителем при этом же самом значевни фермента (=100) составила бы лишь 14%, сели ее генетический риск (вычисленный на основе информапди из родословной) был 1: 20. Этот риск все же намного выше, чем если бы семейных данных не было вовсе.
В этом случае риак пасительства равен !ОООО (частота носителей в общей популяции), а действительный риск (основанный на лабораторном значении !00) сопавил бы 0,0016 илн 1/628 Как отличить эдаравых людей ат иасиглвлсй с вамащьш лабораторных тестов? Поскольку с помощью лабораторного показателя мы не пажем эта сделать однозначно (т.с. не существует свкого значения, вылив или нике которого мы могли бы с уверенностью говорить о норме или насителытве), следует учитывать, что, например, в случае мышечной дистрофии Дюшснна около одной трети носителей имеют «нормальный» уровень креатинкнназы (т.е.
люке двух стандартных отклонений от популяционной средвей). Так, если нз данных по родословной риск быль носителем составляет 1/2, а уровень креатппкиназы «нормальный», то суммарный риск можно оценить как !/4, т.е. 25% (рис. П.8.6): < 40 40— 50— 60— 70— 80— 90— 100— !10— О,!2 0,12 0,16 0,27 0,46 0,86 1,67 3,28 6,49 ! 20 — 12,79 130 — 25,12 140 — 49,02 150 — 94,34 160 — 180,9 170 — 342,5 180 — 641,0 190 4 < 1000 238 Приложение 8 Не»ос»лель е Носитель е 1-! 225 3 В!! Повыыенный уровень илеетинфоефоиинееы у 2/3 носителей В! и В2! 75 Носитель Неиосвтель 172 1 (из табл.
П.8.2.) 0,5 Рне. П.8.6. Уровень креатиикиназы прн мышечной дистрофии дюшенна. Пример информация нз родословной дает рисх носительсгва 0,5 и неносительства 0,5. Линия (А) делит общее «пространство» вероятностей на две равные по размеру части. Поскольку две трети носителей имеют повышенный уровень креатинкиназы, то вероятностное пространство делится линиями (Б) и (В) иа три равные части. Носители, которые имеют аномальный уровень фермента, локализуются в области с косой штриховкой (зто 223 носителей). Среди тех, кто имеет нормальные уровни креатинкиназы, один из четырех (белые квадраты) будет носителем. Использование информации о ПДРФ.
Окончательную оценку риска мохтно еще улучшить, если использовать феномен полиморфвзма по длнне рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Три соответствующих сайта расположены со стороны 5лн бчконцов гена мышечной дистрофии Дюшенна. Известно, что 45% британских женщин гетерознготны по крайней мере по одному из них. Поскольку каждый нз этих ДНК-маркеров расположен далеко ог гена дистрофии (13-20 сМ), то кроссоверы между маркерным геном и геном мышечной дистрофии Дюшенна будут относительно частыми. Добавление данных по ПДРФ к информации, получаемой из родословной и при определения уровня креатннкнназы, часто снижает риск.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
