Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 78
Текст из файла (страница 78)
Пример использования всей информации приведен на рис. П.8.7. У;кенщины П1, 2 имеется брат и умерший дядя, страдавший при жизни мышечной дистрофией Дюшеп на. Она хочет знать, является лн оиа носителем. Показатель креатинкиназы 75 ед.(л, тогда как у ее матери н бабушки со стороны матери эти значения равны 1!О и 125 ед.гл соответственно. Ее риск Рнс. П.8.7. Родословная, информативная в отношении ПДРФ прн мышечной дистрофии Дюшенна. В1 относится к более частому аллелю, а В2 — к более редкому аллелю »того покуса.
(В2) и (В1) указывают на генотип. Числа под символами относятся к уровням креатинкиназы. Больнои Н1,1 получил аллель В1 от матери-носительницы (П,2), которая получила его от своей матери (1,2). П1,2, которая имеет 50%-ный риск носительства, получила нормальный аллель В2 от матери и нормальный аллель В1 от отца. Следовательно, П1,2 не унаследовала аллель мышечной дистрофии, если только в результате кроссиаговера мутантный ген не попал в хромосому, несущую аллель В2 (вероатносп, 15%), быть носителем, рассчитанный по родословной, составляет 50:50. Исходя нз уровня креатинкиназы, ее шансы быть носителем ранвы 0,46: ! (табл. П.8.2).
Сначала вычисляется вероятность носительства по родословной и исходя из показателя креатпнкиназы Вероятность по данным родословной 1Д Вероятность на основе значения креатштытназы в норме 0,46 Совместная веротпность 0,23 Окончательная вероятность = 0,2370,73 = 0,31 = = 31%. Приложение 8 239 !! А -/+ !!.3 !.2 П.2 Плод Сын Дочь Мать Отец 1,2 0,9 + 1,29 Вд! Полиморфизм 1,9 Вя! Полиморфизм Дедуцировзн "!+! Рас.
П.8.8. А. Принцип идентификации гетеро!итог и пренатальная диагностика гемофилии А. Мать (1,!) явлается лвойной гетерозиготой по зллелю гемофилии и ПДРФ-маркеру +. Б. Отец (1,1) здоров и имеет маркер —. Поскольку сын (11,2) унаследовал аллель гемофилии и маркер + от матери, то маркер + должен располагаться ка той же хромосоме, что и аллель гемофилии Рас. П.8.9. Родословная с гемофилией А (13!л е! з)., !985).
Отметим, что гемофилию А можно было выявить у плода (П1,2) посредством пренатальной диагностики, используя пробу фактора ИП и рестрнктазу Бдб без тестирования ДНК-фенотипов двух гемофиликов (1П,1 и 1,3). (= фаза притяжении, равд. ЗА). Поскольку дочь (П, 1) гетерозиготна + / —, она унаследовала хромосому, содержащую маркер + и ген гемофилии, о'г матери; она должна быть гетерозиготой по гемофилии. Плод (П,З) имеет маркер +, он должен унаследовать ту же хромосому и быть гемофиликом. Умер ог гемофилии и' ° Аборт !гемофилии! л Э Носитель гемофилии ДНК-вариант у плода (1П,2) идентичен таковому у здорового пела по материнской линии (1,1), что свидетельствует о том, что плод нормален.
Отметим, что на основании анализа ДНК-варианта нельзя установить носительство сестры (П,З). 240 Приложение 8 Данные о ПДРФ ее семьи (рис. П.8.7). свидетельствуют о том, что эта женщина (П1, 2) унаследовала нормальную Х-хромосому (82) от матери, хотя наблюдаемая картина ма|па быть следствием кроссииговера. С учетом расстояния между маркером и соответствующим геном ее шанс быть носителем (если основываться лишь на информации о ПДРФ) составляет 15' , т.е.
шанс кроссовера. Объединение всей информации снижает риск иоситсльства для иес до 1,4вм а риск иметь пораженного сына до 0,75ь Появляется все больше данных о ПДРФ дла гемофилии А и В. Оказалось, что практически все женщины гетерозиготиы по пробе (спеплфической к гену или сегменту Х-хромосомы) для гемофилии А.
Если по структуре родословной мы ие можем сделать какого-либо вывода, вполие корректив постановка диагноза носительства гемофилии А с цомошью ПДРФ (рис. П.8.8, П.8.9). Повторный риск длл детей непораженных носителей гена при аутосомно-доминантном наследовании. Иногда клинически непораженный индивид, у которого есть родственники с аутосомно-доминантным заболеванием со сниженной пенетрантностью, хочет получить совет относительно риска заболевания для своих детей. Независимо от точного значения пенетрантности было показано, что риск для детей индивида с 50тмным риском никогда не превысит 9'~~ 12366).
Причина этого заключается в том, что непораженный родитель вряд ли является носителем гена заболевания с высокой пенетрантностью. Наоборот, для болезней с низкой пенетрантностью, даже если родитель является носителем гена, вероятность для ребенка быть клинически пораженным мала. Приложение 9 Прамеры расчета сцеиленвя В разд. 3 4.2 были описаны методы обследования родословных на предмет выявления сцепления.
Таблицы и формулы для реальных расчетов можно найти в работах [882; 796; 797; 7983. Мы приведем два примера расчета сцепления: в одном устанавливается не очень тесное сцепление двух признаков, детермияяруемых Х-хромосомными генами, а в другом — тесное сцепление двух аутосомных признаков. Пример: сцепление между Х-хромосомными генами глазного альбинизма и группы крови Хд [66!3. На рис. П.9.1 — П.9.3 представлеяы три большие родословные, в которых сегрегнруют Х-сцепленные гены глазного аяьбннизма н группы крови Х8. Информацию о сцеплении дают 25 сыновей 11 матерей, о которых известно, что они гетерозиготны как по глазному альбинизму, так и по антигену Х8.
В табл. П.9.1 приведена классификация сибств трех родословных в соответствии с их типами в таблицах [882; 796; 797; 7983 н распределением логарифмических шансов. Отношение правдоподобий Р[0) родословной для частоты рекомбинации О вычисляется следующим образом: !о8 Р(0) = г(0), ( 0 ) ! 0 < в где г(0) — табулнрованный логарифмический шанс. На рнс. П.9.4 приведены логарифмические шансы н их интерполяция. Вероятность сцепления (О = 0,175) в 18 раз выше, чем вероятность отсутствия сцепления.
До снх пор 11 сибств оценивались незахишчмо друг от друга, т.е. не учитывался тот факт, что онн принадлежат трем большим родословным. Рассмотрение этого ас- пекта может помочь извлечь значительно больше информации. Это требует составления индивидуальных уравнений для трех родословных. Имеются компьютерные программы для обсчета таких больших родословных [83!1. Результаты подобного машинного расчета приведены в табл.
П.9.2. На рнс. П.9.5 сравниваются распределения логарифмических шансов при различных частотах рекомбинации для машинного расчета и для раздельного расчета по 11 сибствам. И в этом случае частота рекомбинашш оказывается равной ж 0,175, но вероятность сцепления при этом теперь в 470 раз больше. Как и ожидалось, при компьютерном анализе удалось извлечь значительно больше информации из имеющихся данных. В 1980 г. Конейлли и Ривас [612а| сформулировали несколько полезных правил для изучения сцепления. Обычно выбирается главный локус, например локус редкого заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, и исследуется наличие сцепления с несколькими другими тестовыми локусамн, ответственными за наиболее распространенные системы генетического полиморфизма.
Один из родителей должен быть гетерознтотным как по тестовому локусу, так и по главному. Следовательно, тестовые локусы следует выбирать таким образом, чтобы максимизировать информативность браков. Наибольшее количество гетерозигот по тестовому локусу можно ожидать, если частоты двух кодоминантных маркерных аллелей равны или если рецессивный аллель встречается немного чаще доминантного. Изучение сцепления- процедура трудоемкая и дорогостоящая, Иногда можно сохранить время и деньги, если анализ начать со скрннирования, используя предварительную ннфор- П Не обслевован, сослан нормвланый Ш Обслевоваи, аномалий сетеатки не установлена П 1Ч Ч рис.
П.9,1. Семья с Х-сцепленным глазным — кХу )-) На основании серолотн еското тесте ) /~ ) Кт + Ху')+) мер )+ †) Ху Хуло енетитескнм санным ,,у Проб и альбиннзмом (семья М нз табл. П.9.1) )66!]. Рнс. П.9.2. Семья с Х-сцепленным глазным альбинизмом (семья тз) из табл. П.9.1; обозначения такие же, как и на рис. П.9.1) [6611. И Рае. П.9.3. Семья с Х-сцепленным глазным аль- бявязмом (семья 1.
из табл. П.9.1; обозначения такие же, как и на рнс. П.9.1) (66!). Табявеи П.9.1. Логарифмические шансы сцепления глазного авъбипизма и группы крови ХО (66) ! Частота рекомбинации, 0 Мать Дети 0>05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 М Оис. П9Л) 8> (Еис, 09,2) ) с. ПО.З) Сумма аогарнфмитески» ма»сан Антнногарифм 0,277 0,979 1,218 1,243 1,139 0,957 0,733 0,479 0,041 1,687 9,528 16,52 17,5 13,77 9,057 5,408 3,013 1,690 18 14 2 й 8 10 8 б О Рае.
П.9.4. Относительная вероятность сцеплеяяя между геном глазного альбиннзма и группой крови ХО иа основе логарифмическнх шансов (табл. П.9.)). Отметим, что относительная вероятность сцепления (О = 0,175) в )8 раз выше, чем вероятность отсутствия сцепления (66Ц. 0 ! 2 3 4 6 Частота рекомбинации 11-3 Ш-10 1Ч-12 )Ч-!9 1Ч-ЗО 1Ч-31 Ч-34 Ч-35 !Ч-2 1Ч-4 Ш-2 е>3>1, е>3:1 2»2:О, е,1:1 У»З>1, е>3:1 с>4:О, е,З:1 У»2:О, е,1:1 Уе! >1, е>2>0 1 нерекомбинант 1 нерекомбинант 3 нерекомбинанта 1 рекамбннант 1 нерекомбинант -0,483 0,154 -0,483 0,795 0,154 -0,584 0,279 0,279 0,837 -1,000 0,279 -0,241 0,131 -0,241 0,708 0,131 -0,340 0,255 0,255 0,765 -0,699 0,255 - 0,126 0,107 -0,126 0,614 0,107 -0,215 0,230 0,230 0,690 -0,523 0,230 -0,064 0,085 -0,064 0,513 0,085 -О,!38 0,204 0,204 0,612 -0,398 ОД04 -0,030 0,062 — 0,030 0,407 0,062 -0,087 0,176 0,176 0,528 — 0,301 0,176 -0,012 0,041 -0,012 0,297 0,041 -0,052 0,146 0,146 0,438 -0,222 0,146 -0,003 0,024 -0,003 0,190 0,024 -0,028 0,114 0,114 0,342 -0,155 0,1!4 -0,001 0,011 -0,001 0,094 0,011 — 0,012 0,079 0,079 0,237 — 0,097 0,079 0,000 0,003 0,000 0,025 0,003 -0,003 0,041 0,041 0,123 -0,046 0,041 габлица П.9.2.
Логарифмические шансы (при компьютерном анализе) сцепления глазного альбинпз- ма и группы крови Хб Частота реиомбинации, д 0>05 0,10 0,1 5 Огр) 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,8960 1,8371 2,1277 -0,1637 00668 0,1685 0,4264 0,3759 0,3256 2,1369 1,9811 1,7139 1,3662 0,9579 0,5008 0,2144 0,2272 0,2165 0,1869 0,1406 0,0784 0,2760 0,2272 0,1796 0,1331 0,0878 0,0436 М (рис. П9.1) Ф (рис. П9.2) 1.
(рис. П9.3) С"мм' ""'"'4' "" """ 1,1587 2г2798 2,6218 гг6273 2г4355 2,1100 (г6862 (г(863 06228 лнтиисгарном 144,! 190,5 418,6 423,9 272,6 128,8 48,6 15,4 4,2 100 О О ! 2 3 4 8 Частота рекомбинации и ес ес )та ти \е ~а , ~ьЙ. 4ЬЙЫ. 6Сгге~а ~гЬ 15 215 1гга 1г иа ~иа |го 11г т 1г т1г ~5 1г|а ют 1а 1г1т ~г Рпс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
