Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 36
Текст из файла (страница 36)
В какой-то степени зто объясняется методическими трудностями. Оценка генетической изменчивости обычно требует исследования довольно больших групп индивидов. Для признаков крови это вполне реально. Если бы пробы ткани мозга можно было брать так же легко, как пробы крови, наши знания о генетической изменчивости, хоторая влияет на поведение человека, были бы полнее.
Следует, однако, отдавать себе отчет в том, что даже успехи в изучении генетического полиморфизма, влияющего на мозг, вряд ли позволят объяснить поведение человека„поскольку детерминанты поведения гораздо сложнее, чем, например, функции эритроцитов. Вот почему необходимы разнообразные подходы. 1. Один из них связан с поиском генетической изменчивости в физиологических харахтеристиках, которые можно измерять прямо с помощью неинвазивных методов.
Наибольшие возможности до сих пор предоставлял генетический анализ нормальной элекгроэнцефалограммы (ЭЭГ) (9211. Недостатком этого подхода является непрямая связь между действием гена и физиологическим фенотипом. Она, несомненно, больше подвержена возмушаюпшм воздействиям со стороны промежуточных переменных, чем, например, фермент. 2. Можно искать генетическую изменчивость, которая выражается не только в 108 8.
Генетика и поведение человека мозговой, ио и в других тканях (лучше всего в различных типах клеток крови, в которых может выявляться действие генов, активных в мозге). Ограничения этого подхода связаны с биохимической дифференцировкой во время эмбрионального развитии, которая уменьшает возможность экстраполяции данных, полученных на одной ткани, на другую. Есть основания полагать, что дифференцировка и фушщиональная специализация могут быть более всего развиты в центральной нервной системе, что делает экстраполяции с других тканей особенно рискованными. Все же этот подход дал ряд многообещающих результатов при исследовании, например, тромбоцитов и ферментов сыворотки крови у больных аффективными психозами. В некоторых случаях гены, не проявляюшие своего действия в доступной для анализа ткани, в других тканевых системах могут быть даже активированы.
3. Генетическую изменчивость и ее связь с поведением можно исследовать в мозге экспериментальных животных. Этот подход опирается на известную гомологвю между человеком и другими млекопитаюШими во многих физиологических процессах, которая основана на их общем происхождении в филогенезе. Животные как модельная система широко используются для генетического анализа в ситуации, когда исследование на человеке не может быть проведено по этическим причинам, например при исследовании индуцированного мутагенеза [21423. Очевидным преимуществом этого подхода для генетики поведения является прямой доступ к мозгу.
Его недостаток определяется сушествоваиием межвидовых различий н уникальной ролью человеческого мозга. Данный подход, таким образом, помогает сформулировать модели механизмов, с помошью которых различия в физиологии мозга приводят к различиям в поведении. В процессе анализа таких моделей могут возникнуть идеи о том, где локализуются соответствующие различия.
При дальнейшем обсуждении вопроса мы будем опираться главным образом на результаты экспериментов с живот- Популяции экспериментальных животных обычно формируются из инбредных линий и по структуре воспроизводства они радикально отличаются от человеческих популяций. Животные инбредвых линий генетически идентичны. Их можно сравнить с монозиготными близнецами у людей. Результаты, полученные на одной иибредной линии, следует сопоставлять с результатами, полученными на других линиях и даже в естественных популяциях. Перечисленные подходы к изучению генетической изменчивости мозговых функций корректны, если принципиальные положения генетики, т.е.
понятие гена, регуляции действия гена, генетически определяемых ферментов и рецепторов, справедливы для мозговых функций. Вполне возможно, что понимание сложного, разумного поведения потребует дополнительных знаний об основах обработки и организации информации. На рис.
8.21 дана общая схема тех уровней, на которых генетическая изменчивость функций мозга может вызывать соответствующую изменчивость поведения. 8.2.3.2. Генетическая изменчивость вне мозга, влияющая на поведение человека Дефекты ферментных систем, которьле приводят к умственной отсталости (рис. 8.22). Многие из известных дефектов ферментных систем у человека приводят к умственной отсталости и другим аномальным проявлениям. Человеческий мозг особенно чувствителен к разного рода нарушениям метаболизма (табл. 8.15), однако для понимания нормальной работы мозга зти наблюдения до сих пор дали очень мало. Вполне вероятно, например, что нервные клетки не могут полноценно работать, если оии «переиаселены» промежуточнымиметаболитами типа тех, которые обнаружены при мукополисахаридозах [12403 или муколипидозах.
По-видимому, развитие и деятельность мозга особенно чувствительны к изменениям биохимической среды. Врожденные ошибки метаболизма могут приводить 8 Генетика и поведение чеповека 107 дпнрнннвя вмв й ) гнппфнв ннй) щнтпвнднвя в видная 01ОФп Фермент Фермент псчвчнннпв згпвсн спой дппчвчнннпв ннн нкупм Тзблапв 8Л5. Отдельные тяпы врождевиых на- рушений метаболизма, ведущих к умственной отсталости Внд кврушсзня Метаболические звбпдс- ввнкя (пркмвры) Метаболизм аминокис- лот Муковолисахаридозы Ганглвозидозы Рве. 8.22. Генетическая изменчивость вне мозга, которля может оказывать влияние иа поведение человека.
В общем плане наиболее существенны метаболические влияния ферментов печени и почек Источником других воздействий могут быть железы внутренней секреции, такие, как передний и задний отделы гвпофиза, надпочечники, половые железы, щитовидная и парзщитовидная железы к увеличению или снижению содержания множества веществ, гго часто служит причиной умственной отсталости. Сопоставление наследственных отклонений, не вызывающих патологию психики, с теми, которые ее вызывают, хотя и дает в руки исследователей кое-какую информащаю, но не объясняет нормальную работу мозга.
Генетически определяемые аномалии метаболизма могут приводить не только к умственной отсталости, в некоторых случаях онн вносят свой вклад в подверженность таким психическим заболеваниям, которые объединяются понятием <тшизофрения». Членовредительство лри синдроме Леша-Найхана мочевая кислота. Синдром Леша — Найхана был описан в разд. 4.2.2.б как синдром, вызванный недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы.
Этот фермент необходим для использования гипоксантина в сннтезе гуанина. При его недостатке большое количество гипоксантина превращается в мочевую кислоту. Больные страдают повышенной возбудимостью, приводящей к ги- Метаболизм угчеводов Эидокрввные расстройства Нарушения в связывании кофакторов (витаминов) Лизосоыальныс рас- стройства Фсвнякстонурия Болезнь кленового си- ропз Гвпсрзммоииеыия Гзлактозеыия Типы кретииизыз с зобом Зависимость от пири- доксина 108 8. Генетика и поведение человека перрефлексии, для них характерны почти постоянно совершаемые движения, а также компульсивное стремление к членовредительству.
Несмотря на боль, они кусают свои пальцы и губы и калечат себя. Эта склонность к самокалечению не имеет никаких аналогий в нормальной или патологической психологии человека. Нам известны и другие типы компульсивных неврозов. Некоторые больные, например, характеризуются навязчивым стремлением без конца мыть руки. Среди родственников больных компульсивными неврозами шизофреноподобные психозы, по-видимому, встречаются чаще, чем в общей популяции 121873. Возможно, анализ специфического повреждения, вызываемого недостатком гипоксантин-гуании — фосфорибозилтрансферазы в мозге, мог бы дать кое-какие сведения относительно нейрональных механизмов импульсивного поведения.
Кроме того, было бы интересно выяснить, имеются ли у гетерознготных по этому дефекту индивидов какие-либо странности в поведении, особенно когда онн достигают среднего или пожилого возраста. Давно описана и неоднократно подтверждалась положительная корреляция между уровнем мочевой кислоты в крови и Н 1. Многие исторические личности страдали подагрой.
Можно предположить, что мочевая кислота немного увеличивает возбудимость нейронов н эта неспецифическая стимуляция положительно влияет на интеллект. Однако проведенное недавно Проппингом исследование на близнецах не обнаружило корреляции между уровнем мочевой кислоты и интеллектом. Гетеразигаты по рецессивным заболеваниям. Активность ферментов у лиц, гетерозиготных по врожденным расстройствам метаболизма, обычно вдвое ниже нормальной. Поэтому неудивительно выявление фенотнпических нарушений, по крайней мере в случае, если специфические метаболические пути находятся в постоянном напряжении илн по мере старения организма.
Однако систематические исследования таких гетерозигот, особенно исследования нх психического состояния, чрезвычайно малочисленны (см. также разд. 4.2.2.8). Имею- щиеся в литературе данные недавно проанализированы одним из нас в обзорной статье 113403. Наиболее обстоятельные исследования были выполнены на больных фенилкетонурией (ФКУ). Несмотря на недостатки эпидемиологических методов, использовавшихся в некоторых из этих работ, можно сделать ряд выводов.
1. Гетерозиготы по ФКУ имеют более низкие показатели по ряду пунктов Н) в сравнении с показателями контрольной группы. Показатели по вербальному набору теста снижаются, по-видимому, в большей степени, чем по тестам праксиса. 2. Некоторые исследования указывают на несколько повышенный риск психотических расстройств и психозов, имеющих позднее начало, злокачественное течение и включающих симптомы депрессии. 3. У некоторых гетерозигот по данным ЭЭГ обнаружен повышенный уровень возбудимости коры.
4. Эти небольшие аномалии могли быть вызваны 1по крайней мере частично) увеличением уровней внутриклеточного фенилаланнна и тирозина, поскольку было обнаружено, что содержание этих аминокислот увеличено в лимфоцитах (более доступные клетки). Другие аутосомные рецессивные расстройства„при которых были описаны небольшие фенотинические отклонения, включают несколько форм липидозов, таких, как метахроматическая лейкоднстрофия позднего детского возраста (25010), глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе (24520).
Отклонения обнаружены и у гетерозигот по генам болезни Зандхоффа (26880), болезни Нимана-Пика (25720) и болезни Вольмана (27800). В этих случаях небольшие отклонения выявлены главным образом в тестах 1Я, связанных с выполнением действий, особенно в тестах на пространственное восприятие. Кроме того, были увеличены показатели по личностным опросникам, тестирующим психосоматические расстройства, депрессию и эмоциональную лабильность. И снова причиной отклонений могло быть накопление аномальных метаболитов, так как некоторое увеличение содержания муколипидов обнаруживается не только у гомозигот, но и у гетерозигот 1рис. 8.23). 8.
Генетика и поведение человека 109 Ряс. 8.23. Лямфошггы тетерозигот ло юноше- ской амявротвческой идиотия В клетках выяв- ляются похожие ия вакуоди стру«туры с дипид- ными включениями (!060]. В двух исследованиях аутосомных рецессивных микроцефалий (25120), проведенных в разных частях света (в Канаде и Советском Союзе), было обнаружено, что около одной трети гетерозигот с нормальным мозгом имеют сниженный интеллект. По мнению Квази и Рида (21721, авторов работы, проведенной в Канаде, такие гетерозиготы могут составлять ощутимую долю всех лиц, страдающих умственной отсталостью «неизвестной природы». По их представлению гомозиготы встречаются с частотой 1:40000, а частота гетерозигот примерно 1:100 (разд. 3.2.1). Если одна треть из них страдает умственной отсталостью, это означает, что примерно одна треть от 1% всего населения является умственно отсталой, потому что несет один ген микроцефалии. Распространенность умственной отсталости в Соединенных Штатах и Англии при использовании в хачестве порога величины Н2, равной 69, была оценена приблизительно в три процента [21573.
Таким образом, один из девяти умственно отсталых индивидов из общей популяции может быть гетерозиготным по гену микроцефалии. Конечно, эта оценка сугубо приблизительна; в других популяциях рецессивная микроцефалия может быть более редкой, и, кроме того, возможно существование генетической гетерогенности. Важно, однако, что в принципе этот вывод вполне реален. Его можно сформулировать такям образом: если одна треть таких гете- розигот страдает умственной отсталостью, другие две трети, вероятно, будут иметь 1Я у нижней границы нормы. Кроме того, примерно 1 из 50 членов нашей популяции гетерозиготен по ФКУ (принимая частоту гомозигот приблизительно за 1: 10 000).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
