Глик, Пастернак - Молекулярная биотехнология - 2002 (947307), страница 146
Текст из файла (страница 146)
Что такое независимое наследование аллелсй? 2. Нарисуйтс родословную, включающую четыре поколения, у членов которой встрсчастся заболевание, имеющее аутосомно-доминантный тии наследования. Пенстрантность заболевания составляет 70% Что такос пенетрантность? Как неполная пенстрантность влияет на изучсние гснстичсских заболеваний чело- ВСКИ? 3. Что такое лод-балл? Как он определяется? 4. Что такое гснстичсский полиморфизм? Почему полиморфные покусы важны для картирования гонов заболеваний человека? 5. Как с помоисью БТКР-зондов можно локализовать ген заболсвания чсловска? б. Что такое банк СЕРН-семой? Как он «работастэ? 7. Что такое ВТВ? Как определяют хромосомную локализацию БТВ? 8.
Что такое контиг? Опишитс подробно, как строится контиг хромосомы. 9. Как установить, что вставка гспомного клона содержит копирующую область гена? 10. Каково теоретическое обоснованис позиционно-кандидатного картирования гена? 1Л~НА 21 Генная терапия зг Долгое время медицинская генетика занималась одной проблемои: усганош~ением генетических основ наследственных заболеваний человека. Выли разработаны диап юсгическис тесты для выявления ряда таких заболеваний у новорождеш гых или плода„и по их резулыагам проводилось генсгическос консультирование семей, относящихся к гругше риска.
Это позволяло подготовить консультируемых к возможности проявления данного заболевания у их потомков. Кромс того, ин<мда удавалось смягчить негативные последствия генетического дефекта с помощью медикаментозной терапии, переливания крови или назначения диеты. Нормальная работа организма обеспечивается функциями множества взаимосвязанных генов, и мутация даже в одном из них может иметь самые разные последствия. Так, мутация, в результате которой изменяется активногчь того или иного фермента, может приводить к накоплению токсичного субстрата илидефицитусоединения, необходимого для нормального функциопированли клетки, а мутмпи в сене, копирующем сгруктурнгяй белок, — к серьезным нарушениям на уровне клеток, тканей или органов.
Кроме того, мутация в гене, экснрессируюшемся в олной ткани, может сказаться самым серьезным образом на совсел1 другой ткани и привести к появле1 шю множества симптомов. Например, мутация в гене печеночного ферме~па фенилаланиндегидроксилазы, в результате которой блокируется превращение фенилаланина в тирозин, оказывает серьезное влияние на нервную систему. У индивидуума, гомозиптгного по дефектному гену, згот фермент не вырабатывается вообще или вьграбазъпиезся в очень небольших количествах; это приводит к повьппеник1 уровня эндогенного фенилаланина в крови, к неправильному фор- мированию миелиновой оболочки вокруг аксонов нервных кчсгок центральной перепой системы и как следствие — к тяжелой умственной огсгалосги.
Это врожденное заболевание, называемое фенилкетонурией, встречается у европеоидов с частотой! на 1О 000 новорожденных. В каждой ткани организма экспрсссирустся свой набор из всей совокупности генов, но есть мутации, которые приводят к болезням, затрагивающим буквально все органы и ткани: мьпццы„глаза, печень, кости, почки, сердпе, нервную систему, кожу, мозг, желудок, кишечник, систему крове пюрения Конечной целью медико-генетических исследований является создание методов леченгьч всех наследственных заболеваний. В табл.
21.1 перечислены продукты некоторых генов, коротко описаны симптомы заболеваний, которые обусловливаю гся мутациями в этих генах, указаны способы их лечения. Наследсгвенныс заболевания имскп сложные клинические проявления, и их лечение носит во многом симптоматический характер. Некоторые нарушения метаболизма корректируют назначением специальной диеты, что приводит к снижению уровня токсичных веществ в организме, накопление которых обусловливается мутациями в определенных генах. Так, при фенилкетопурип, которую выявлщот у новорожденных с помощью специфического биохимического анализа крови, назначают безаланиновую диету. Для облегчения симптомов наследственных заболеваний, связанных с дефектом определенного белка, вводзп.
внутривенно его функциональную форму, не вызывающую иммунной реакции. Такую «заместительную» терапию используют, например, для лечения гемофилии, тяжелого комбиниро- 484 ГЛАВА 21 Габлици Л.!. Применяемые в настоящее вреьщ методы лечения некоторых монозснных заболеваний человека Генный продукт А занози пловам иназа Заболевание и его симптомы Частота вегречземости Лечение Г!ронин 1:1 000 000 Трансплантация костного мозга; введение аденозннде.шыиназы Безлечсння: з1етю~ьный исход к двум гоЛам Г лечением; улу ппепие сос юяпия пациента Улучзз~сззл1е состояния папиен ш Тяжелый колзбинированный нммунолефицит (5СИЗ) Угре ш Т- н В-яимфоцнзов 1:500 (гетерозиготы) Листа, медиками и очное лечение, трзнишащ.алия печени Репепторзипонротеннов низкпй плотности 1:2 500 (срези евреев); резко > неевреев Узучпзение состояния пациента Глюкоз!с(зсброзилазз Фактор УП! системы свертывания крови 1: 10 0(Ю (у мужчин) 1: 10000 Диета, искзго зюшая флнплазанин Фенилазанин~ндроксгз щзз Замсститезьная терапия: снижение экачогззчсских факюров риска 1:3 500 и Глн ппри псин пациенты доживают Ло старости и могут иметь детей.
В большинстве случаев лечение необходимо проводить мпозократно, оно очень дорогое и длительное. Поэтому разработка новых видов терапии о*зень актуальна. После того как были установлены молекулярнъге основы трансформации бактерий (переноса генов из одного штамма в другой), у ученых появилась надежда, что аналогичный механизм — введение нормальных генов в лефеюгные соматические клетки — можно будет использовать !цш лечения наследственных заболеваний человека.
Перспективь( генной коррекции соматических клеток стали более реальнь(ми в !980-х гг.; к этому времени были Семейная гиперхоясстсрМсьзия Повыпгенный уровень холеие~хзяз в крови, ип~емичсская болезнь сердпз Болезнь ! оше Накопление гяюко~ креброзиаов в малрофагах, привозшщее к поражению печени, селезенки и костей 1смофилииА Изменение фактора У)1!. приводящее к парушеншо свертываемости крови, хронические кровоизлияния в суставы; обширныс кровотечения прн травмах Феннлксюнурия Избьпок фенняазанннз в кРови новорожденных. умствепнаа отиазосгь Элзфизсма Лефш!ит ингибиюра сыворлочных прогеаз, порюксние легких. цирроз печени ванного иммунодефицита (ЯСГГ), от англ. всуеге согп(згпе() пппшподебс(енсу) и болезни Гоше.
Иногла лля компенсации каких-то утраченных функпий проводят трансплантацию костного мозга или других органов. К сожалениго, нерелко интенсивное лечение многих наследственных болезней начинают проводить только тогда, когда пациент находится в критическом состоянии и улаетси лишь ненам(нпо продлить его жизнь. Поскольку генетические заболевания часто носят системный характер и постепенно приводят к ослаблению организма, разработка эффективных методов лечения прслставляет собой непростую залачу.
Существующая терапия, как правило, ыалоэффсктивна, лишь немногие Снл~птолзатичсскос лечение: )деление сеяезенлн, введение антибиотиков, лечение поражений костей, трзнспяшпация косгно! о мозш, введение глюкоцереброзпдазы Повьппенне копнеюрацин фзкторз УП(с помощью переливания плазмы Увеличение пролояжнтсзьностп жизни при постоянном лечении; при переливания сеть риск вирусной инфекции ! (ри ранней юипюстикс и нспрсрьзвпом лечи ~ ни — обычно благоприятный Заболевание прогресснрусг медленнее 1 синая терапия 405 Таблица 2Л Л (Прололжсние) Заболевание н его сньвпомы х)асготв всгречвемости Лечение !!Рвгноз Геннье продукт 1: 2 500 (свронеоилы) Ввелсние внтнбнотикоь, фязнквльнвя очнспсл лп кнх, обзггеукре~ ~ля гошев листе трл!гсысмб!юзпый белок, ггвр)п!ения в котором приволятк муковисцнлозу Лета ~ьгзий исхол в возрасте ло 20 лег 1:40 000 Диюв с ограничением белке, листе, обгл вшс и пал лргипнпом, лекарственные средства, трлнспллитвг!ия гзеченн 11о.глняя формы блюоприятпый Ранняя (тяжелая) форма: спнженпс зяжссзн симптомов Оргзитнн- трвнскврбвлзиллзв 1 7 500 (У муж шн) Дзгстрофигз (1-Глобин 1:500 (лля гсзс)юзнгот в понуляцнях лф)юлмериквнцев; в ля)тих пошляциях— режь) Ссрповнлноклеточнвл анемия Хроническая анемия, системное поражение органов, селезенки, серлцв, почек.
печени. мозга; у гете)х сиготг гых пас итсзгей плгвполвсзся мягклл формл бои езни Муковнсцилоз Системное поражение органов, в ряде слу геев неЗЮстлточнос гь полскелулочной железы, злкупоркл кишечнике, злкуцоркв бронхов Гнпсрлммопнсмия Нлрушенне цихлл мочевины, накопление аммония, дефицит лрг ннинл Ранняя форма, рвзвипзюг!ояся в первые 72 ч после рожлспил: лстлргия, рвота, кома, смерть; волу ше выжиюпня — необрвпгмое повреждение мозга повлияя форме: рвота, лез лрг на, зпилегпические пргшвлкп Мыл !счни я дистрофия Дюпк:ннв П рог росси руюшвл слабость ьгыш и разработаны методы получения изолированных генов, созданы зукариотичсские зкспрессирузоШие векторы, стали рутинными эксперименты по переносу генов на мьппах. В 1990 г.
была предпринята первая попытка применения генотерапии лля лечения БС1О (табл. 2!.1) улвухлевочек. Использовался следующий подход. Клонированную кДНК адепозинлсзаминазы (АДА) ввели в лимфоциты, полученные от каждой из пациенток. Модифицированные клетки, синтезирующие ЛДА, культивировали и в течение двух лет с определенной периодичнос!ью вводили девочкам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
