Диссертация (1335845), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Обратите внимание, что УБВ+1 далеко не всегдако-локализуется с ЭР (а, в). Даже в случае локализации в одном и том же нейроне (б, г)УБВ+1 и ЭР находятся в различных компартаментах цитоплазмы. Объектив х 40.Таблица 38Интенсивность окраски нейронов вертикального ядра диагонального поля Брока и базального ядра Мейнертана эстрогеновый рецептор и убиквитин В+1 на соседних срезахВозраст/Пол1) 572) 603) 634) 685) 726) 807) 838) 859) 9410) 96мжмммжжмжжВЯДББЯМЭР УБВ+1ЭР УБВ+1Случаи с болезнью Альцгеймера+++ +++++ +++++ +++++ ++++++ ++н.о. н.о.+++ +н.о. н.о.н.о. н.о.++++++ +н.о. н.о.н.о.
н.о.+++ +++н.о. н.о.+++ ++++ ++++ +++ ++н.о. н.о.Возраст/Пол1) 562) 583) 634) 645) 746) 767) 858) 859) 94мжмммжжмжВЯДББЯМЭР УБВ+1ЭР УБВ+1Контрольные случаи++++++++++н.о. н.о.++н.о. н.о.н.о. н.о.++н.о. н.о.+н.о. н.о.++н.о. н.о.+++ ++++-М – мужчина, ж – женщина, н.о.
– параметр не определялся, ВЯДБ – вертикальное ядро диагонального поля Брока,БЯМ – базальное ядро Мейнерта, ЭР - эстрогеновый рецептор , УБИВ+1 – убиквитин В+1.ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВИзменения метаболической активности нейронов при старениии болезни АльцгеймераВ настоящей работе впервые показано, что в отличие от БЯМ (Salehi исоавт., 1998) в ВЯДБ человека при старении и БоАл наблюдается активизациянейронов, а не их инактивация. У пациентов с БоАл 70 лет размеры аппаратаГольджи (АГ), а, следовательно, и метаболическая активность нейронов ВЯДБ,больше, чем в контрольной группе. У контрольных случаев старше 70 летнейроны ВЯДБ были активизированы до той же степени, что и у пациентов сБоАл.
Причём, значительных различий метаболической активности нейроновмежду контрольными случаями и пациентами с БоАл после 70 лет не выявлено.Активизацию нейронов ВЯДБ при БоАл, проявляющуюся большимиразмерами АГ, можно объяснить повышением уровня фактора роста нервов(NGF) в гиппокампе таких больных (Hock et al., 2000), что, по-видимому,приводит к увеличению ретроградного транспорта NGF в ВЯДБ. Похожиймеханизм, вероятно, задействован и в возрастной активизации нейронов ВЯДБу пожилых контрольных случаев.
Альтернативное объяснение повышения NGFв гиппокампе нарушением ретроградного транспорта в ВЯДБ при старении иБоАл маловероятно, т.к. нейроны ВЯДБ скорее активизированы, нежелиатрофичны.ЭтавозможностьотрицаетсяиувеличениемприБоАлметаболической активности в гипоталамических структурах, иннервируемыхВЯДБ.Несмотрянаповышениеактивностинейронов,активностьхолинацетилтрансферазы (ХАТ) и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) значительноснижены в ВЯДБ и гиппокампе пациентов с БоАл по сравнению сконтрольными случаями (Henke and Lang, 1983; Allen et al., 1997). В связи сэтим уместно отметить, что ХАТ гиппокампа в значительной степеникоррелирует с показателями недавней памяти у пациентов с БоАл (Pappas et al.,2000).
Таким образом, выявленное увеличение метаболических маркеров иэстрогеновых рецепторов в ВЯДБ может отражать компенсаторные изменения181в ответ на начальные этапы дегенерации в этом ядре. Однако указанныйпроцесс не прогрессирует до степени выраженности, отмеченной в БЯМ приБоАл.Повышенная метаболическая активность нейронов гипоталамических исоседних структур у пожилых людей и пациентов с БоАл (Swaab et al., 1998)согласуется с высокой активностью ВЯДБ, проекции которого направляются вэти области мозга (Mesulam et al., 1983). Так, увеличение метаболическойактивности нейронов при старении было показано для вазопрессиновыхнейронов супраоптического (СОЯ) и паравентрикулярного (ПВЯ) ядер (Ishuninaet al., 1999; Ishunina and Swaab, 1999), для клеток инфундибулярного ядра уженщин после менопаузы (Rance et al., 1990; Rance and Young, 1991; Abel andRance, 2000), для нейронов ММЯ и гиппокампа (Ishunina and Swaab, 2007;Ishunina et al., 2007).
Указанные изменения в СОЯ и ПВЯ сопровождалисьувеличением экспрессии низко-аффинного нейротрофинового рецептора p75(Ishunina et al., 2000) и эстрогенового рецептора (Rance et al., 1990; Ishunina etal., 2000). Повышение метаболической активности нейронов в этих структурахпрепятствует развитию дегенеративных процессов при старении и БоАл,феномен, именуемый «используй или потеряешь» (Swaab, 1991). Одним изярких примеров этого правила является СОЯ, в котором согласно собственными литературным данным при БоАл отсутствуют типичные цитоскелетныеповреждения (Saper and German, 1987; Schultz et al., 1997; Swaab et al., 1992;Ishunina et al., 2002) и не наблюдается изменений метаболической активностинейронов (Lucassen et al., 1993; Lucassen et al., 1994; Lucassen et al., 1997).Собственныерезультатыподтверждаютрезистентностьнейроновдорсолатеральной части СОЯ к БоАл и демонстрируют отсутствие гендерныхотличий синтетической активности ВП нейронов при этой форме слабоумия(Ishunina et al., 2002).Следуетотметить,чтоповышениеметаболическойактивностивследствие прекращения ингибирующих влияний эстрогенов после менопаузы182не гарантирует защиты от нейродегенеративных изменений при БоАл.
Так, внастоящей работе при БоАл не было выявлено статистически достоверныхизменений метаболической активности нейронов ММЯ, в котором при этойформе деменции обнаружены как нейрофибриллярные клубки, так иамилоидные бляшки.В то же время были установлены достоверные различия площади АГ иразмеров перикарионов нейронов ММЯ у женщин старше 50 лет по сравнениюс женщинами младшей возрастной группы от 28 до 50 лет.
Аналогичнопредыдущим исследованиям в СОЯ (Ishunina et al., 1999; Ishunina and Swaab,1999), эти данные предполагают ингибирующий эффект эстрогенов на нейроныММЯ, так как уровень эстрогенов в плазме резко снижается у женщин послеменопаузы, средний возраст которой составляет около 50 лет (Prelevic andJacobs, 1997). Эстрогены опосредуют свои эффекты через два основныхподтипа эстрогеновых рецепторов (ЭР и ЭР) (Enmark and Gustafsson, 1999). ВклеткахHeLaстимулирующиевлиянияэстрогеновобеспечиваютсяпосредством ЭР, тогда как ингибирующие - через ЭР (Paech et al., 1997). Таккак экспрессия ядерных ЭР в ММЯ у женщин с возрастом уменьшается (послеменопаузыпрактическиотсутствует),тоснижаетсяивыраженностьингибирующих эффектов эстрогенов, что закономерно приведёт к увеличениюметаболической активности нейронов ММЯ у женщин после менопаузы.Учитывая литературные данные о наличии в ММЯ человека люлиберина(Kubek et al., 1979; Parker et al., 1980), тогда как падение уровня эстрогенов уженщин после менопаузы сопровождается увеличением выработки этогорилизинг-фактора (Prelevic and Jacobs, 1997; Rance et al., 1990; Rance and YoungIII WC, 1991), уместно предположить, что нейроны, продуцирующиелюлиберин, могут участвовать в описанной активизации ММЯ.Как стало ясно в результате собственных исследований, метаболическаяактивность нейронов гипоталамических структур человека может зависеть нетолько от эстрогенов, но и от андрогенов.
Так, в настоящей работе было183показано, что метаболическая активность гистаминэргических нейронов ТМЯ,оцениваемая по размерам их перикарионов, увеличивалась с возрастом умужчин. Отсутствие изменений площади перикарионов с возрастом у женщин,и постепенное снижение уровня андрогенов у мужчин (Seidman and Walsh,1999; Sternbach, 1998; Vermeulen, 1993), свидетельствуют о том, что именноснижение уровня андрогенов у мужчин лежит в основе увеличения размеровгистаминэргических нейронов в ТМЯ. Наличие андрогеновых рецепторов упоследних и большие размеры нейронов ТМЯ у молодых женщин посравнению с молодыми мужчинами подтверждают эту гипотезу.
Скорее всегоингибирующий эффект андрогенов не очень выраженный, так как ни половых,ни возрастных различий в размере аппарата Гольджи выявлено не было.Незначительные половые различия размеров перикарионов нейронов ТМЯ до60 лет можно объяснить более медленным снижением уровня андрогенов пристарении у мужчин (Seidman and Walsh, 1999; Sternbach, 1998; Vermeulen, 1993)по сравнению с резким падением уровня эстрогенов в период менопаузы уженщин (Prelevicc and Jacobs, 1997).
Следует отметить, что ингибирующийэффект андрогенов был отмечен и в соседнем с ТМЯ вентромедиальном ядре(Ishunina et al., 2001).Относительный размер АГ к площади перикарионов в ВМЯ был больше умолодых женщин по сравнению с молодыми мужчинами, а у пожилых мужчинбольше, чем у молодых. В связи с чем уместно предположить ингибирующийэффект андрогенов на метаболическую активность нейронов ВМЯ человека. Впользу этой гипотезы говорят следующие аргументы.
1) У мужчин уровеньтестостерона в плазме с возрастом уменьшается (Vermeulen, 1993). 2) Наличиеандрогеновых рецепторов показано в ВМЯ мужчин, тогда как в ВМЯ женщинони отсутствовали (Fernandez-Guasti et al., 2000). В соответствии с идеей обучастии андрогенов в регуляции активности нейронов ВМЯ и следующиеэкспериментальныеданные,подтверждающиеописанныеполовыеивозрастные различия: 1) у старых самцов крыс снижение уровня тестостерона в184плазме связано с утратой окситоциновых рецепторов в ВМЯ (Arsenijevic andTribollet, 1998), 2) активность ингибирующих ГАМК-эргических нейроновВМЯ у самцов крыс в два раза выше, чем у самок (Grattan and Selmanoff, 1997),3) введение тестостерона уменьшает размеры ВМЯ у самцов ящериц (Wade etal., 1993), 4) при электрической стимуляции у нейронов ВМЯ самцов крысобнаружена специфическая чувствительность к метаболитам тестостерона(Suga and Sakuma, 1994), 5) системные инъекции блокаторов андрогеновыхрецепторов непосредственно в ВМЯ у самцов крыс приводят к исчезновению уних полового поведения (McGinnis et al., 1996).
В дополнение к ужеотмеченным нейронам, экспрессирующим ОТ рецепторы и ГАМК (Arsenijevicand Tribollet, 1998; Grattan and Selmmanoff, 1997), возможными мишенямиандрогеновых рецепторов в ВМЯ могут служить: 1) нейроны NPY(экспрессируют нейропептид Y), так как уровни NPY в ВМЯ самцов крысснижаются после кастрации и восстанавливаются после введения тестостерона(Sahu et al., 1989), 2) соматостатиновые нейроны, которые в ВМЯ барановколокализуются с андрогеновыми рецепторами (Herbison et al., 1996), 3)нейроны,экспрессирующиевазопрессиновыерецепторыV1,таккаксвязывание с вазопрессиновыми рецепторами V1 происходит более активно вВМЯ самцов сибирских хомячков по сравнению с самками и снижается послеорхидэктомии(этотвысвобождающихэффекттестостероннивелируетсяимплантацией(Dubois-Dauphinetal.,мини-капсул,1994).Уровеньэкспрессии мРНК ароматазы, а также количество клеток, её экспрессирующих,были выше у самцов крыс, чем у самок, а у кастрированных самцов этипоказатели были ниже, чем у интактных (Wagner and Morrell, 1996).
ОбъёмВМЯ, а также количество стержневых и шипиковых синапсов в нём былибольше у самцов крыс по сравнению с самками (Matsumoto and Arai, 1983;Matsumoto and Arai, 1986). С другой стороны, по крайней мере часть этихсинапсов может быть ГАМК-эргическими, а, значит, ингибирующими (Grattanand Selmanoff, 1997; Matsumoto and Arai, 1986).185Таким образом, в настоящей работе показаны умеренные возрастные иполовые различия метаболической активности нейронов ТМЯ и ВМЯ человека,предполагающие ингибирующий эффект андрогенов, который по-видимомуопосредуетсячерезандрогеновыерецепторы.Наличиеэстрогеновыхрецепторов в указанных ядрах не исключает возможности влияний на них и состороны эстрогенов.При анализе показателей метаболической активности нейронов (размерыядер, перикарионов и аппарата Гольджи) согласно возрастной периодизацииВОЗ было установлено, что в БЯМ активизация нейронов начинается в 45-59лет, тогда как в гипоталамических ТМЯ и ММЯ это происходит в пожиломвозрасте от 60 до 74 лет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
