Диссертация (1335845), страница 28
Текст из файла (страница 28)
С другой стороны, потенциальныенейропротективные эффекты эстрогенов могут быть связаны с сочетаннымвлиянием галанина (Mufson et al., 2000). Эта гипотеза основана на наблюденииу оварэктомированных крыс. Введение им эстрадиола вызывало резкоеувеличение иммунореактивности галанина в структурах мозга, поражающихсяпри БоАл (Mufson et al., 2000). В настоящей работе эффекта менопаузы наэкспрессию ЭР и ЭР в БЯМ у женщин в контрольной группе установлено небыло, что совпадает с результатами работ, продемонстрировавшими отсутствиеразличий в размерах нейронов и иммунореактивности нейротрофиновогорецептора p75 (который влияет на активность нейронов) в БЯМ у женщин до ипосле менопаузы (Salehi et al., 2000). Приведенные данные свидетельствуют отом, что эффекты эстрогенов на познавательные функции могут опосредоваться201не только в БЯМ, но и в иных структурах мозга, таких как гиппокамп, кора илидругие ядра передне-базального мозга. Подтверждением этой гипотезы служитработа Packard и соавт.
(1996), показавшая, что эстрогены оказывают прямоевоздействие на холинэргические синапсы в гиппокампе у крыс.ЭР и ЭР в БЯМ человека при БоАлВ настоящем исследовании экспрессия ядерных ЭР и в БЯМпациентов с БоАл оказалась значительно выше, чем у контрольных случаев, чтоуказывает на потенциальную возможность нейронов БЯМ использовать этотклеточный механизм. Так как при БоАл в БЯМ наблюдается не столько гибельнейронов (Chui et al., 1984; Clark et al., 1983), сколько их сморщивание (Floodand Coleman, 1988; Swaab et al., 1998), то увеличение содержания ЭР и приБоАл связано с нарушением экспрессии ЭР при БоАл, а не с избирательнойгибелью нейронов.
Следует отметить, что наличие БоАл является важнымфактором, влияющим на количество ядерных ЭР у женщин. Поскольку ЭРопосредует ингибирующие эффекты эстрогенов (Paech et al., 1997), тогда какснижение нейрональной активности патогномонично для БоАл (Swaab et al.,1998), подобные различия экспрессии ЭР могут быть связаны с большимколичеством цитоскелетных повреждений у женщин с БоАл по сравнению спациентами мужского пола (Salehi et al., 1998). Однако, половых различий вразмере аппарата Гольджи, параметра метаболической активности нейронов(Salehi et al., 1998; Salehi et al., 1994; Swaab et al. 1998), и иммунореактивностинейротрофинового рецептора p75 (Salehi et al., 2000) в БЯМ пациентов с БоАлобнаружено не было. У лиц обоего пола показана выраженная экспрессияядерных ЭР, которые предположительно опосредуют стимулирующиеэффектыэстрогенов (Paechetal., 1997).
Это наблюдение нагляднодемонстрирует потенциальную основу для эффектов эстрогенов в этом ядре упациентов с БоАл. Ранее в ядрах нейронов БЯМ у лиц с БоАл было отмеченоувеличение экспрессии ядерного транскрипционного фактора NF-kappa B,участвующего в регуляции выживаемости нейронов (Boissiere et al., 1997).202Следовательно, повышенная экспрессия ЭР при БоАл может иметь либопротективный, либо повреждающий, как у NF-kappaB, эффект. Взаимосвязимежду ЭР и ЭР в нейронах БЯМ и генотипом ApoE, важнейшим факторомриска БоАл (Брацун, 1998; Коровайцева и соавт., 2001; Рогаев, 1999; Селезнёваи соавт., 2007; Sherrington et al., 1995), установлено не было.Итак,результатысобственныхисследованийдемонстрируютминимальные изменения иммунореактивности ЭР и ЭР в БЯМ человека пристарении и выраженное увеличение обоих типов ЭР и, в особенности ядерныхЭР, при БоАл.
Полученные данные предоставляют основу для потенциальныхположительных эффектов эстрогенов на когнитивные функции у женщин послеменопаузы. Однако, наличие ЭР по-видимому не является лимитирующимфактором для эффектов эстрогенов в БЯМ. К тому же влияние эстрогенов напознание может опосредоваться и другими структурами мозга.Вертикальное ядро диагонального поля БрокаВ вертикальном ядре диагонального поля Брока, как и в базальном ядреМейнерта, у пациентов с БоАл обнаружено более высокое процентноесодержание нейронов с ядерными ЭР. В то же время в этом ядреотсутствовали как возрастные, так и связанные с менопаузой измененияэкспрессии ЭР.
Наличие генотипа APOE 4, основного фактора риска БоАл,ассоциировалось с увеличением процента нейронов с ER при старении.Повышение ядерной экспрессии ЭР в ядрах передне-базального мозгапри БоАл напрямую с метаболизмом нейронов не связано, так какметаболическая активность была увеличена в ВЯДБ и снижена в БЯМпациентов с БоАл.
Интересно, что в обоих холинэргических ядрах (ВЯДБ иБЯМ) пациентов с БоАл активность холинацетилтрансферазы (ХАТ) иацетилхолинэстеразы (АХЭ) уменьшена, тогда как экспрессия ядерных ЭРповышена. Это означает, что увеличение экспрессии ядерных ЭР у пациентовс БоАл скорее ассоциируется со снижением холинэргической функции ВЯДБ и203БЯМ, нежели с общим уровнем метаболизма этих нейронов. Подтверждениемсуществования возможной связи между ЭР и холинэргической функциейВЯДБслужатэкспериментальныеработыMufsonисоавт.(1999),продемонстрировавшие значительное снижение нейронов с двойным мечениемЭР/ХАТ после овариэктомии в ВЯДБ крыс, и исследования Shughrue и соавт.(2000), показавшие, что 32% холинэргических нейронов в ВЯДБ содержат ЭРи лишь несколько клеток - ЭР.
Эстрогены способны моделировать секрециюацетилхолина в гиппокампе, оказывая непосредственный эффект на ХАТ(Gibbs, 1997; Seeman, 1997). Помимо этого, эстрогены обеспечиваюттрофическую поддержку холинэргических нейронов, вероятно посредствомусиления экспрессии нейротрофинов и/или их рецепторов (McMilan et al.,1996).Интересно, что количество нейронов ВЯДБ с ядерными ЭР изменялосьпосле 70 лет, т.е. в той же возрастной группе, в которой было отмеченоувеличение размеров АГ. Не исключено, что повышение метаболическойактивности нейронов ВЯДБ после 70 лет каким – то образом связано сувеличением ядерной экспрессии ЭР.Наличие эстрогеновых рецепторов в ВЯДБ контрольных случаев изначительное увеличение экспрессии ядерных ЭР у пациентов с БоАлуказывают на то, что ВЯДБ наряду с БЯМ являются потенциальнымимишенями для заместительной терапии эстрогенами. Тот факт, что экспрессияэстрогеновых рецепторов зависит от генотипа APOE, важнейшего факторариска БоАл, подтверждает идею об их непосредственном участии в патогенезенейродегенеративных проявлений БоАл в ВЯДБ.
Данные ряда исследователейпоказали, что полиморфизм гена ЭР является дополнительным факторомриска БоАл (Urakami et al., 2000), и что у пациентов с БоАл значительно чащевстречается генотип PPXX эстрогенового рецептора (Brandi et al., 1999). Этисведенияподтверждаютвозможностьпрямойпричиннойвзаимосвязиэстрогенов с патогенетическими механизмами БоАл. Влияние полиморфизма204ЭР и ЭР на риск развития БоАл было продемонстрировано в работе Lambertи соавт. (2001).Туберомамиллярное ядроВ противоположность результатам в БЯМ и ВЯДБ, статистическидостоверных различий иммуноцитохимической экспрессии ЭР в ТМЯ упациентов с БоАл обнаружено не было.
С другой стороны, при БоАл выявленобольше нейронов ТМЯ с цитоплазматическими ЭР. Не исключено, чтоингибирующие эффекты эстрогенов, опосредуемые через ЭР, частичнообъясняют снижение метаболической активности нейронов ТМЯ при БоАл(Salehi et al., 1995a). Генотип APOE 4, важный фактор риска БоАл (Poirier etal., 1993), ассоциировался с повышенной экспрессией ЭР и ЭР в ТМЯпожилых контрольных случаев и пациентов с БоАл.
Следует отметить, чтоналичие ApoE 4 сопровождается накоплением амилоида, формированиемнейрофибриллярныхклубков,утратойнейротрофиновыхрецепторовихолинергическим дефицитом (Sherrington et al., 1995). Более того, успехзаместительной терапии эстрогенами также зависит от ApoE (Yaffe et al., 2000).У женщин с ApoE 4, связи между приёмом эстрогенов и снижениемпознавательных функций установлено не было, тогда как у ApoE 4отрицательных женщин, принимавших эстрогены, когнитивных расстройстввпоследствии было гораздо меньше (Yaffe et al., 2000).Анализ литературы демонстрирует противоречивые данные, касающиесяэкспрессии ЭР и ЭР в ТМЯ крыс и человека.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
