Диссертация (1335845), страница 32
Текст из файла (страница 32)
В цитоплазме она может быть обнаружена в свободномсостоянии, либо в ассоциации с эндоплазматической сетью и компонентамицитоскелета (Mengual et al., 1996). Связывание с лигандом приводит кпротеолизу ЭР в протеасоме и быстрому снижению его уровня (Fan et al.,2004).ИнгибиторыопосредованнуюпротеасомылигандомMG132деградациюилактацистинблокируютЭР,стимулируютнакоплениевысокомолекулярных форм ЭР, стабилизируют белковую структуру ЭР и220предотвращают активированную 17-эстрадиолом транскрипцию (Nawaz et al.,1999; Preisler-Mashek et al., 2002; Tateishi et al., 2004; Tsai et al., 2004).
Следуетотметить, что деградация в протеасоме не является существенно необходимойдля транскрипционной активности ЭР, а лишь ограничивает транскрипцию,индуцированнуютранскрипционной17-эстрадиоломактивности(FanЭРetсвязанаal.,с2004).Стимуляцияубиквитинизациейипротеасомной деградацией рецептора, в то время как блокирование деградацииЭР, индуцированной лигандом, приводит к пролонгированной стимуляциитранскрипции ЭР-чувствительных генов (Fan et al., 2004).
Для феноменаувеличения ядерных ЭР при БоАл (Ishunina and Swaab, 2001) это означает, чтоЭР-чувствительные гены могут подвергаться пролонгированной стимуляцииэстрогенами в случае наличия последних.С другой стороны, не связанные с лигандом ЭР также подлежатопосредованному протеасомой кругообороту через другой механизм свовлечением белкового комплекса CHIP (Tateishi et al., 2004). Следуетотметить, что транскрипция ЭР может осуществляться через механизм сучастием протеин киназы А (РКА), не требующий протеасомной активности,что предотвращает рецептор от лиганд-опосредованной деградации (Tsai et al.,2004). Интересно, что широко известный ингибитор протеасомы лактацистинпрекращает транскрипцию ЭР, стимулированную 17-эстрадиолом, и в то жевремя не влияет на транскрипцию ЭР, активированную форсколином,действующим через РКА (Tsai et al., 2004).
При этом необходимо помнить, чтобыстрые эффекты эстрогенов, осуществляемые посредством активизациикалиевых каналов в центральной нервной системе через G-белки и требующиенепосредственного участия PKA and PKC (Kelly et al., 2002), не зависят отпротеасомы. Не исключено, что при БоАл эстрогены могут действовать и черезэту систему, если она не повреждена.221Учитывая тот факт, что УБВ+1 экспрессируется в гораздо большейстепени при БоАл, чем в контрольных случаях, мы считаем оправданнымпредположениеотом,чтопост-трансляционнаямодификацияЭРубиквитином, его последующая деградация в протеасоме и транскрипционнаяактивность ЭР повреждены в гипоталамусе и передне-базальном мозге приБоАл.
Однако, дисфункция протеасомы не проясняетувеличенияэкспрессииЭРприБоАл.до конца механизмВо-первых,необнаруженопоследовательной (закономерной) ко-локализации УБВ+1 и ЭР. Во-вторых,существует возможность того, что регуляция ЭР на транскрипционном уровнетакже нарушена при БоАл. Следует отметить и тот факт, что экспрессия УБВ+1в нейронах – довольно позднее (отдалённое) последствие нарушения функциипротеасомы. Это говорит о том, что увеличение содержания ЭР в ядрахнейронов всё-таки может быть связано с нарушенной деградацией рецептора впротеасоме на более ранних (по сравнению с появлением УБВ+1) стадиях еёповреждения.Таким образом, в настоящей работе проведен комплексный анализизменений метаболической активности нейронов ядер передне-базальногомозга и гипоталамуса человека при старении и основных формах деменции.Увеличение метаболической активности при старении может иметь защитноприспособительный характер, тогда как при деменциях снижение этогопоказателя свидетельствует о нарушении соответствующих функций и можетбыть отнесено к некоторым специфическим симптомам этих заболеваний.Накопление в мозге женщин в период и после менопаузы мутантных формэстрогеновыхрецепторовчастичнообъясняетпротиворечивостьэпидемиологических данных о позитивном влиянии эстрогенов на когнитивныефункции в этом возрасте.
Увеличение экспрессии ядерных эстрогеновыхрецепторов α при болезни Альцгеймера демонстрирует либо потенциальнуювозможность для таких эффектов, либо указывает на потенциальный дефицитэстрогенов в мозге таких больных.222ВЫВОДЫ1. Возрастные изменения метаболической активности нейронов ядергипоталамуса человека, оцениваемой с помощью цитоархитектоническихпоказателей(размеровхарактеризуютсяаппаратагендернымиГольджиособенностямиииперикарионов),ассоциируютсясизменениями экспрессии рецепторов к половым стероидам. Так,метаболическаяактивностьнейроноввентромедиальногоитуберомамиллярного ядер выше у молодых женщин по сравнению смолодыми мужчинами и увеличивается с возрастом у мужчин, чтосвидетельствует об ингибирующем влиянии андрогенов на эти ядра. В тожевремяметаболическаяактивностьнейроновмедиальногомамиллярного ядра возрастает у женщин после менопаузы, демонстрируяналичие ингибирующих эффектов эстрогенов, опосредуемых через ЭР.Следует отметить отсутствие тенденции к снижению метаболическойактивности нейронов гипоталамуса и передне-базального мозга пристарении.
Напротив, в большинстве ядер наблюдается возрастнаяактивизация, которая, по всей видимости, связана со снижением уровняциркулирующих эстрогенов и андрогенов.2. ПрианализеданныхсогласновозрастнойклассификацииВОЗувеличение метаболической активности в большинстве изученныхструктур (базальное ядро Мейнерта, туберомамиллярное, медиальноемамиллярное и супраоптическое ядра) установлено в группе пожилыхлюдей в возрасте 60-74 лет.
Отмеченные морфометрические изменениямогутноситьзащитно-адаптивныйхарактер,позволяющийпредотвратить или задержать развитие нейродегенеративных процессов.В БЯМ, которое в более значительной степени поражается при болезниАльцгеймера (сморщивание крупных нейронов, наличие значительногоколичества нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек), этизащитные механизмы включаются раньше, у лиц среднего возраста 45-59223лет. Следует отметить, что периодизация ВОЗ в данном случае не толькоотражает возрастные нормы размеров комплекса Гольджи, ядер иперикарионов нейронов, но и указывает на конкретный возрастнойпериод запуска защитно-приспособительных реакций.3. ПриболезниАльцгеймераединойзакономерностивизмененииметаболической активности нейронов ядер гипоталамуса и переднебазального мозга не наблюдается.
В базальном ядре Мейнерта итуберомамиллярном ядре при этой форме деменции выявлено снижениеразмеров аппарата Гольджи нейронов. В медиальном мамиллярном ядре,туберальномлатеральном,супраоптическомядреинонапептидэргических нейронах паравентрикулярного ядра измененийметаболической активности при болезни Альцгеймера не обнаружено. Ввертикальном ядре диагонального поля Брока площадь АГ достовернобольше у пациентов с БоАл, чем у контрольных случаев в возрасте до 70лет, а у контрольных случаев старше 70 лет больше, чем у людей от 56 до70 лет.4. Метаболическаяактивностьнейроновсупраоптического,туберомамиллярного, инфундибулярного ядер гипоталамуса и базальногоядра Мейнерта передне-базального мозга уменьшается при сосудистойдеменции.Этиизменениямогутбытьсвязаныснарушениемкровоснабжения головного мозга при этой форме слабоумия.5.
Установленные различия в плотности расположения нейронов иглиальных клеток в структурах передне-базального мозга и гипоталамусапри БоАл и СС свидетельствуют о различной степени пораженияизученных ядер при двух формах деменции и разных компенсаторныхмеханизмах их патогенеза. Наличие глиоза показано в БЯМ, СОЯ, ТМЯ иММЯ при БоАл и СС. Самая высокая степень глиоза выявлена в БЯМ,причём при БоАл она выше, чем при СС. Снижение метаболическойактивности нейронов при БоАл и СС ассоциируется с компенсаторным224увеличением числа глиальных клеток. Признаки снижения объёмаструктуры мозга без нейродегенеративных изменений (сморщивание)показаны для СОЯ и ММЯ при БоАл и для БЯМ и СОЯ при СС.
Из всехизученных структур гибель нейронов характерна только для БЯМ приБоАл. При СС снижения плотности нейроцитов не обнаружено.6. При болезни Альцгеймера в ядрах нейронов гипоталамуса и переднебазального мозга наблюдается увеличение экпрессии эстрогеновогорецептора . Этот феномен может быть рекомендован в качестве одногоиздиагностическихпатогистологическойкритериевпрактике.болезниУвеличениеАльцгеймераэкспрессиивядерныхэстрогеновых рецепторов в гипоталамусе и передне-базальном мозгепри БоАл может быть связано с изменениями локального биосинтезаэстрогенов и нарушением деградации рецепторов в протеасоме. Однако,взаимосвязи этого феномена с нейропатологическими изменениями БоАл(амилоиднымибляшкамиинейрофибриллярнымиклубками)неустановлено.
Достоверного увеличения содержания этого рецептора приСС не выявлено. Изменения экспрессии другого подтипа эстрогеновыхрецепторов - ЭР отчётливой закономерностью не отличались. Так,процентноесодержаниеувеличивалосьпринейроновБоАлвсцитоплазматическимибазальномядреМейнертаЭРитуберомамиллярном ядре гипоталамуса, тогда как во всех остальныхизученных ядрах этот показатель не изменялся.7. ПриболезниАльцгеймеранаблюдаетсяснижениеиммуноцитохимической экспрессии ароматазы (ключевого фермента вбиосинтезеэстрогенов)вядрахгипоталамуса(супраоптическом,инфундибулярном, медиальном мамиллярном) и её повышение внейронах базального ядра Мейнерта.
Учитывая сокращение численностикрупныхнейроноввБЯМприБоАл,полученныерезультатыпредполагают локальный дефицит эстрогенов в гипоталамусе и передне-225базальном мозге при болезни Альцгеймера. При сосудистой деменциинаиболее значимые различия в экспрессии ароматазы установлены вбазальном ядре Мейнерта (увеличение) и в супраоптическом ядре(снижение).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
