Б.Л. ван дер Варден Математическая статистика (1960) (1186203), страница 47
Текст из файла (страница 47)
— Прим. нерее. 17 Б, Л, вав дер Варден -!062 Гл. Х. Обработка резальа~атов биологических исаытаиий тов отличаются также лишь параллельным сдвигом. Только при этом предположении имеет смысл говорить об отношении эффективностей. Логарифм этого отношения опять-таки равен величине параллельного сдвига. р На практике, как правило, каждый препарат сравнивают с некоторым стандартным препаратом н стремятся оценить эффективность любого препарата относительно стандартного.
Многие кривые эффекта возрастают от 0 до 1. Это означает, что на очень силь- Р в с. 25. Логарифмическая крквая ные дозы реагируют все подэффекта. опытные животные. Однако бывают случаи, когда определенная доля подопытных животных нечувствительна к действующему веществу и не реагирует на самые большие дозы. Тогда кривая возрастает только до некоторого предельного значения р ( 1. Для кривых этого типа обработка наблюдений более трудна. Здесь мы ограничимся в основном лишь кривыми первого типа, которые возрастают от нуля до единицы. Логарифмические кривые эффекта, наблюдаемые в природе, очень часто соответствуют графикам функций нормального распределения: где 1 — логарифм дозы, л.
— логарифм 50ог-пой дозы', гг — квадратичное отклонение нормального распределения и, как всегда в этой книге, 12) Существуют методы обработки наблюдений, целиком основанные на предположении такой анормальности» кривой эффекта. ' 50",е-аой дозой аазывают такую дозу, дая которой р = 0,5. — Прим' иерее. 3 33. Метод площадей Бер»пса и аердера 289 Их называют «пробит-методами». Однако только в очень редких случаях это предположение проверено на достаточно обширном экспериментальном материале.
По этой причине здесь сначала будут рассматриваться такие способы, которые не зависят от предположения нормальности кривой эффекта и используют лишь более слабое предположение о том, что с ростом дозы вероятность р возрастает от нуля до единицы. В дальнейшем для простоты мы будем всегда называть вероятность р «смертностью», хотя излагаемые методы применимы не только к смертельным ядам, но и к любым биологическим препаратам. Мы будем также часто говорить «доза 1», подразумевая под дозой ее логарифм й Буквы 1или Хдоста»очно ясно указывают на логарифм.
6 53. Метод площадей Берэнса и Кербера" Основой этого метода является понятие средней смертельной дозы. Если на рис. 25 провести вертикальную прямую таким образом, чтобы обе заштрихованные области, ограниченные кривой эффекта и указанной прямой, имели одинаковые площади, то абсцисса вазочки пересечения этой прямой с осью 01 называется логарифмом средней смертельной дозы. Если кривая эффекта центрально-симметрична, то средняя смертельная дсза равна 50",:;явой дозе.
Смысл выражения «средняя смертельная доза» мом«но выяснить следующим образом, Предположим, что для каждого подопытного животного существует определенная наименьшая величина дозы, при которой животное заведомо умирает. Если подопытное животное выбирается случайно, то логарифм такой смертельной дозы является случайной величиной, в смь|сле 3 2. Функция распределения г'(1) этой случайной величины $ представляет собой вероятность смерти животного от дозы й Таким образом, значение функции У(1) в точке» совпадает со смертностью р от дозы 1 (под дозой мы всегда будем понимать логарифм дозы). Псалму график функции г'(») является логарифмической кривой эффекта. Согласно результатам 3 3, среднее значение случайной величины 1 равно интегралу ' КИ»Ьог Е., Агсшо ехр. Ра«Ь., 162 (1931), 480; Реьгеа«ав«1 Е огЬог, Агошо охр. Ро«Ь., 177 (1933), 637.
17» 260 Гл. Х. Обработка реэилататов биологических испытаний Если в этом интеграле в качестве новой переменной интегрирования выбрать р = л'(1), то получим й,1=('1(р) (р=~. о Следовательно, Ь является средним значением логарифмов индивидуалы1ых смертельных доз подопытных животных. Дисперсия ~гз случайной величины 1 точно так же определяется интегралом Это равенство можно разре- шить относительно Л: й 4 Р н с. 26. Трапепнондальное прнблнжение кривой эффекта. (3) Если интервал от 1о до 1 разделим на (я + () частичных интервалов, граничными точками которых являются 1, 1„..., 1„+, — 1„, то интеграл и формуле (3) можно приближенно заменить суммой площадей трапеций (рис.
2б); трапеция в любом интервале (1,, 1е+,) получается заменой соответствующего отрезка кривой эффекта прямолинейным отрезком, проходящим через точки (1,, р(1,)) и (1ть„р(1е+т)): т Если Р((в) = 0 н р(1„) = !, то, по апреле тенпю средней смертельной дозы, формула (3) будет точной. — Прим.
перев. Для определения дозы Ь можно воспользоваться также следующим методом. Пусть 1е — столь малая доза, что соответствующая ей смертность ра практически равна нулю, и пусть доза 1„ так велика, что соответствующая смертностьр„ практически равна единице. Гели на рис. 25 провести прямые с уравнениями 1 =, н 1= 1„, то площадь прямоугольника с высотой, равной единице, и основанием, лежащим между 1 и1, будет приближенно' равна площади, расположенной между осью 01 н кривой эффекта: У бэ.
Метод площадеа Беренса и Керберо 261 ИРо+Р)(1з (о)+(Р +Рз)()з 1)+ ° ° + + (Ро -Ь Р.) (1,+ — 1 И. (4) Если сумму в правой части (4) расположить в порядке возрастания р„р„..., р„,р„и учесть, что р, = О и Р,„= 1, то получим з (зо .т зо+з) — — (Рз (1з — оо) + Рз ((з — 1з) + + Р. (1.+з — (о-зН (5) Это выражение является исходным для эмпирического определения Ь по методу площадей. Некоторое количество подопытных животных подвергают действию доз 1,, ез,..., 1„и наблюдают часзоты смертельных исходов Ь„Ь,, Ь„, соответствующие этим дозам.
При этом количества животных для всех доз не обязательно должны быть одинаковыми, Нужно лишь, чтобы доза возрастали достаточно малыми скачками (это обеспечит. близость интеграла (3) и суммы (5)) и чтобы для концевах доз 1, и 1„частота бали близки соответственно нулю и единице (вто, пракпшчески, обеспечит уверенность, что для наименьшей доза 1о смертность почти равна нулю, а для наибольшей дозы 1„+ — — 1„смертность почти равна единице). Следовательно, ряд доз должен достаточно далеко простираться в обе стороны, По большей части требуют, чтобы первая частота Ь, равнялась нулю, а последняя Ь„равнялась единице, однако наблюдения можно считать удовлетворительными также н в том случае, когда, например, частоты Ь, и Ь, — обе близки к нулю.
Зная весь набор частот и руководствуясь чутьем и опытом, экспериментатор может судить, будет ли р, почти нулем, а р,+,— почти единицей. Приближенное значение для 5 получают из формулы (5) заменой вероятностей Р,, р„соответствующими частотами: — (зо 1' зооз) (Ьз ((з зо) + Ьз (1з )з) + ° ° + + Ь„(1„, — 1„,)). (6) На практике средняя смертельная доза вычисляется именно по этой формуле.
Количества животных, подвергающихся действию различных доз, не обязательно должны быть одинаковыми. Точность формулы (6) даже повысится, если эти количества для средних доз будут больше соответствующих количеств для доз на концах ряда. Излишнее употребление сильных доз, при которых почти все животные умирают, и слабых доз, при которых смертность 262 Гл. Х, Обработка результатов биологически» иглытаниб почти не наблюдается, является расточительством времени и опытного материала; на это указывал в свое время Гаддумт. Величина М зависит от случая; ее среднее значение равно Ь. В силу (б), М представляет собой сумму одного постоянного и и независимых случайных слагаемых.
Так как постоянное слагаемое не оказывает влияния на дмсперсию всей суммы, то, согласно (15) 9 8, дисперсия М имеет вид ам = сгт + ° ° ° + а ~ ° где, например, отз — дисперсия члена — Ь, (1, — 1а)/2: Таким образом, и с'м =- ль 4»г (1»+х 1»-х) ° з р»(1 р») г » т» Но 3г» неизвестны, поэтому, согласно известному правилу (3 5, конец), р» заменяют частотами )г», а числа Ь» в зйаменателях— величинами Х» — 1. В результате получают приближенное значение для дисперсии о.з: н ч 3»(1 — э») э амз=~ (1»+ 1-)' „, 4(Х» — 1) (8) Среднее значение ам равно с э, и для больших количеств животных аа не очень отличается от ох. Следовательно, величина ем позволяет судить о точности опенки М.
Пример зб, Исследуя влияние доз соляно кислого гельзсм и нина на смертность ироликов, Чен, Андерсон н Роббинс' наблюлали следующие частоты смертельных исходов (каждая доза применялась к десяти кроликам): 1л = !86 .= 0,778 и т. д. Данные, укаэанные в таблине, позволяю~ надеяться, что при наименьшей дозе (примерно равной 1, = 183) смертность практически ранна нулю, т О ай й пш о, Л., 3(ой.
Веа. Соппс!! Нор. оп Вю1.8»эюйвгйв, 3 (1933), 27. л Янвг!ет!у дошюэ! Рпвтшасо1., 11 (1938), 84. а Примененве логарифмов не является обязательным, так как все формулы этого параграфа остаются справедливыми и для самих доз (а не только для нх логарифмов). — Прим. перев. Дозы б 7 8 9 1О 11 12 13 Частоты смертельных исходов 0 0„1 О,З 0,6 0,8 0,5 0,8 1,0 При вычислениях по формуле (б) воспользуемся трехзначными деснтачными логарнфмамии Э ба. Методы, нредполевающие нормальность кривой эффекта 263 а при наибольшей дозе (примерно равной 1„+, = 1815) смертность практически равна единице. Впрочеьч выбор 1ь н1и.~, совершенно безразличен, так как в нашем случае Ьт = 0 и Ъл = 1, йозтому в формулах (6) и (8) члены, содержащие 1, и 1н<ь„исчезают.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
