Диссертация (1174365), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Мы предположили, чтонизкая доля сочетанных случаев атрезии аноректального отдела в мониторинговомрегистре может быть объяснена недовыявлением или неполным описаниемфенотипов детей с пороками развития. Наиболее часто встречались сочетания сврожденными пороками сердечно-сосудистой системы (30% по программемониторинга и 20% в выборке пробандов), пищеварительной системы (26,7% всистеме мониторинга и 32% в выборке с атрезией пищевода), порокамимочеполовой (20,3% и 12% соответственно). В ретроспективном исследовании101Saha и соавт. (2005) частота ассоциированных с атрезией ануса пороков развитиясоставила 24,54%, пороки мочеполовой системы составили 24,99% [143]. Stoll исоавт.
(2007) подчеркивает, что практически каждый второй пациент с атрезиейаноректального отдела имеет сочетанные пороки развития [29]. В целом порезультатам разных исследований частота сочетаний с другими пороками развитияпри аноректальных атрезиях высокая и колеблется в интервале 28-72% [111; 78].Несмотря на небольшой размер выборки, почти в 10% случаев в проведенномисследовании выявлены известные синдромальные формы МВПР: VACTERассоциация (6,6%), синдром Дауна (1,9%) и синдром Паллистера-Холл.Исходя из полученных результатов, основной вывод заключается в том, чтодля новорожденных с атрезией аноректального отдела обследование на выявлениедругих пороков должно стать рутинным скринингом, а семьи должны направлятьсяна медико-генетическое консультирование в большинстве осложненных случаевпорока.Полиморфизм генов глутатион-s-трансфераз у детей с изолированнойформой атрезии пищеводаТаким образом результаты проведенного исследования, направленного наисследование ассоциации полиморфизма гена GSTМ1 и GSTТ1 у детей сврожденными атрезиями пищевода показали статистически значимую связь сполиморфизмом гена GSTМ1 и отсутствие связи с полиморфизмом гена GSTТ1.В ряде исследований, посвященных оценки связи генотипов GST матерей сразличными пороками развития у детей, была выявлена значимая ассоциация сполиморфизмом гена GSTM1 [31].Поскольку ранние этапы развития эмбриона происходят в условияхоколоплодных вод, образованных главным образом пропотеванием плазмы изкровеносных сосудов матери, поллютанты внешней среды с которыми матьнаходилась в контакте могут содержаться в ее сыворотке и оказывать негативноевоздействие на эмбрион или плод.
Для таких факторов как курение табака и102потребление матерью алкоголя была продемонстрирована связь с частотой АП[107; 80]. Известно, что нормальная дифференциация передней кишки навентральную часть (трахею) и дорсальную часть (пищевод) начинается начетвертой неделе и завершается на 6-7 неделе жизни эмбриона. В этой связи важноотметить, что в исследовании Raijmakers и соавторы (2001) было показано, чтофермент GSTM1 в основном содержится в тканях эмбриона, омываемыхамниотической жидкостью: тканях пищевода, тонкой кишки и легких, тогда как вовсех других исследованных тканях его содержание было минимальным. Исходя изэтого можно предположить, что в конкретный период раннего развитияполиморфизмы GSTM1 матери могут иметь важное значение в процессахдетоксикации некоторых классов ксенобиотиков.Вместе с тем известно, что частота нулевого (del) аллеля в популяцииевропеоидов достигает до 50-75%.
Учитывая все возрастающее загрязнениеокружающей среды, связанное в том числе и с антропотехногенной деятельностьючеловека, можно было бы ожидать заметного прироста частоты изолированныхформ АП. Однако даже в промышленно развитых регионах данной тенденции неотмечается [132; 134].Учитывая обнаруженную в настоящем исследовании ассоциацию АП сгетерозиготностью по ins/del полиморфизму GSTM1 у детей и данные полученныев других исследованиях по полиморфизму GSTM1 у матерей детей с АП, можнопредположить, что формирование данного порока развития представляет собоймногофакторный процесс, являющийся результатом кумулятивного эффектаособенностей генотипа и матери и плода, приведший к сниженной экспрессии илиотсутствию каталитической активности фермента в тканях эмбриона омываемыхамниотической жидкостью, в частности пищевода.Для более полного понимания механизмов взаимодействия полиморфизмовгена GSTM1 матери и плода, а также влияния средовых факторов, способныхнарушать механизмы дифференциации первичной кишки необходимо проведениедальнейших клинико-генетических и эпидемиологических исследований.103ЗАКЛЮЧЕНИЕЦелью настоящей диссертационной работы было комплексное изучениеврожденныхатрезийэпидемиологическиепищеводаиианоректальногоклинико-генетическиеотдела,исследования.включающееОписательнаяэпидемиология пороков основана на анализе данных мониторинга ВПР за 13летний период наблюдений (2000-2012 годы) в 30 регионах Российской Федерации.Длительный период наблюдений ВПР по единой унифицированной формепозволил определить не только суммарные, но и региональные оценки частотизучаемых пороков (атрезии пищевода и атрезии аноректального отдела), которыеранее не могли быть получены и которые могут использоваться в регионах какожидаемые частоты порока, что важно для планирования объемов медицинскойпомощи детям с ВПР.
Очевидно, что это определяет целесообразностьсуществования системы мониторинга ВПР как части системы профилактикиврожденных аномалий. В работе показано, что за 13-летний период, несмотря наежегодные колебания уровня пороков, для атрезии пищевода не выявлено ниположительного или отрицательного временного тренда, что соответствуетизвестным зарубежным данным. В то же время для атрезии аноректального отделавыявлена тенденция роста частоты порока за исследуемый период.Изучение взаимосвязи пороков с регистрируемыми в ходе мониторингадемографическими показателями позволило выявить среди них факторы,повышающие относительные риски развития пороков. Для атрезии пищевода ктаким факторам относится низкая масса тела при рождении (RR=4,82), возрастматери выше 35 лет (RR=1,51) и первые роды (RR=1,36).
Для атрезиианоректального отдела к факторам риска относятся масса тела новорожденногониже 3000 г (RR=1,69) и мужской пол пробанда (RR=1,28). Таким образом,изучение и описание эпидемиологических характеристик врожденных пороковразвития важно для более четкого их понимания, выявления групп повышенногориска и выявления факторов риска их развития. Так или иначе, полученные нами вработе данные нуждаются в более глубоком изучении и объяснении. Но нам104представляется важным учитывать полученные показатели при комплекснойоценке риска рождения ребенка с врожденными пороками развития, особенно вслучаях проспективного консультирования семей.Важно подчеркнуть, что анализ структуры каждой группы пороков показал,что, наряду с изолированными формами, большую долю составляют сочетанныеформы, при которых у одного больного встречаются два и более пороков развития.В диссертационном исследовании показано, что как в группе атрезий пищевода,так и в группе атрезий аноректального отдела высок вклад сочетанных форм.Причем наиболее часто изучаемые пороки комбинируются с пороками сердечнососудистой (35,6% для АП и 30% для АРП), мочеполовой (24,3% для АП и 20,3%для АРП) и пищеварительной систем (20,7% для АП и 26,7 для АРП).
Почти у 10%всей выборки обследованных пациентов выявлены известные ассоциации(VACTER-ассоциация)инаследственные синдромы(синдромыДауна иПаллистера-Холл). Предполагается, что высокая частота атрезий ЖКТ вклинической картине генетически обусловленных синдромов является косвеннымуказанием участия наследственных факторов в происхождении и самих пороков.Для изучения генетической основы пороков мультифакториальной природыв настоящее время проводятся исследования по выявлению генов-кандидатов илигенов, участвующих в формировании наследственной предрасположенности кразвитию порока.
В данном исследовании впервые была предпринята попыткавыявления генов предрасположенности путем анализа ассоциаций атрезиипищеводасполиморфнымивариантамигеновглутатион-s-трансфераз.Полученные данные показывают, что относительный риск развития АП в 4 разавыше у гетерозиготных носителей делетационной аллели гена GSTM1, чтопозволяет рассматривать полиморфизм гена GSTМ1 в качестве одного изгенетических факторов предрасположенности развития атрезий пищевода. Однакоэти данные нуждаются в дальнейших исследованиях.105ВЫВОДЫ1.На основе данных эпидемиологического мониторинга ВПР за 13-летний период наблюдения впервые для разных регионов РФ полученыпопуляционные частоты врожденных атрезий пищевода и аноректального отдела.Обобщенная частота атрезии пищевода по регионам РФ составила 1,96 (95% CI1,87-2,06) на 10000 рождений, частота атрезий аноректального отдела составила1,66 (95% CI 1,57-1,75) на 10000 рождений.2.Для атрезии пищевода не выявлено изменений частоты порока за весьпериод наблюдений.
В то же время для атрезии аноректального отдела выявленатенденция роста частоты порока во времени. Картографический анализсвидетельствуетоботсутствииединого«центравлияния»,характерраспространения которого определяет изучаемые врожденные пороки развития.3.Показано,чтоатрезиипищеводаианоректальногоотделапредставляют собой сложные, гетерогенные группы пороков, включающиеизолированные, сочетанные и синдромальные формы. Доля изолированных формв группе атрезий пищевода составляет 68,2%, в группе аноректальных атрезий –85,3%. В структуре сочетанных форм преобладают пороки сердечно-сосудистой(35,6% для АП и 30% для АРА) и пороки мочеполовой системы (24,3% для АП и20,3% для атрезий аноректального отдела).4.Впервыедемографическимивыявленавзаимосвязьпоказателями,длячастотыкоторыхатрезийрассчитаныЖКТсвеличиныотносительного риска.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
