Диссертация (1174353), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Присиндроме Шерешевского-Тернера атеросклероз формируется уже в детскомвозрасте [18, 19].По современным представлениям под «преждевременной недостаточностьюяичников» понимают первичный гипогонадизм в возрасте до 40 лет у женщин снормальным кариотипом, которые ранее имели нормальный менструальный цикл[1]. Так вот, в нашей работе у всех испытуемых до дебюта заболевания отмечалсярегулярный ритм менструаций, а пациентки с первичной гипергонадотропнойаменореей, как и больные с синдромом Шерешевского-Тернера, участия висследовании не принимали.У пациенток с ПНЯ была изучена также роль генетических дефектов вразвитии дисфункции сосудистого эндотелия.Полиморфизмы G894T и T-786C гена eNOS при определенных сочетанияхаллелей обусловливают уменьшение концентрации NO в плазме крови, что имеетсущественное функциональное значение [81].
Сравнительный анализ частотыаллелей и генотипов полиморфных вариантов G894T и T-786C гена eNOS упациенток с ПНЯ и у женщин с регулярным ритмом менструаций достовернозначимых различий не выявил, что не противоречит результатам исследования H.Rah и соавт. (2013) [142]. При типировании полиморфизма G894T было выявлено,что в группе больных ПНЯ наиболее часто определялся гомозиготный генотипGG (0,5±0,16), который не влияет на активность фермента eNOS.
Тогда какгенотипы GT и TT того же полиморфного варианта, ассоциированные сосниженными плазменными концентрациями NO, встречались с частотой 0,4±0,15и 0,1±0,09 соответственно. При типировании полиморфизма Т-786С у больныхПНЯ наиболее часто встречался гетерозиготный генотип ТС (0,6±0,15), связанныйс низким уровнем экспрессии гена eNOS и со сниженными сывороточнымиконцентрациями NO. «Патологический» гомозиготный генотип СС у пациенток с104ПНЯ был представлен частотой 0,2±0,12. Таким образом, несмотря нанаименьшую частоту представленности гомозиготных генотипов TT и ССполиморфных вариантов G894T и Т-786С соответственно, их наличие у больныхПНЯ можно рассматривать в качестве дополнительного фактора риска развитияЭД.
Дальнейшее исследование генетических факторов важно для пониманиямеханизмов, лежащих в основе развития дисфункции эндотелия у женщин сдефицитом эстрогенов.С целью лечения больные ПНЯ принимали ЗГТ в циклическом режиме. Вотношении пациенток с ПНЯ целесообразно употреблять «заместительнаягормональная терапия» вместо «менопаузальная гормональная терапия», так кактермин ЗГТ используется при гипофункции или «выключении» любой железывнутренней секреции, МГТ указывает на коррекцию проблем особой возрастнойгруппы[23,41].Обследуемыебольныеполучалипероральныеилитрансдермальные лекарственные формы эстрогенов в комбинации с циклическимприемом препаратов гестагенового ряда, либо комбинированную терапиюдвухфазными препаратами. Важно отметить, что женщины основной группыпервично обращались в различные медицинские учреждения города Смоленска, скоторыми мы вели сотрудничество.
Согласно договоренностям, терапию больнымПНЯ назначали их лечащие врачи-гинекологи. В этой связи, пациентки основнойгруппы принимали различные препараты ЗГТ.Комбинированныеэстроген/прогестагенныеконтрацептивымогутприменяться у больных ПНЯ непрерывно вплоть до ожидаемого временинаступления менопаузы, однако данные относительно влияния на кости икардиоваскулярные заболевания отсутствуют [1, 11, 73, 117].Кроме гормонотерапии, женщины с ПНЯ получали рекомендации поизменению образа жизни, что включало в себя устранение психоэмоциональныхрасстройств, нормализацию массы тела, отказ от курения, физическую активностьи правильное питание.Уже через 3 мес гормонотерапии число больных ПНЯ, предъявляющихжалобы на психоэмоциональные расстройства, снизилось с 35,8±5,9 до 23,7±5,5%,105(р>0,025), что может иметь положительный эффект в отношении эндотелиальнойфункции. Уменьшение числа пациенток с психоэмоциональными расстройствамиобусловлено приемом ЗГТ и восполнением дефицита половых стероидов, а такжесвязано с нефармакологическими методами воздействия (проведение бесед,физическая активность).Спустя 6 месяцев ЗГТ мы оценили гормональный статус, функциональноесостояние эндотелия и эластические свойства сосудов у 38 пациенток с ПНЯ.Восполнение дефицита половых стероидов у больных ПНЯ способствовалоснижению уровней гонадотропных гормонов и увеличению концентрацийэстрадиола в сыворотке крови.
Так, средние показатели ФСГ и ЛГ достоверноснизились с 80,1±2,7 до 41,5±2,8 мМЕ/мл и с 49,7±2,1 до 32,6±2,5 мМЕ/млсоответственно, р<0,001. Сывороточные концентрации эстрадиола у пациенток сПНЯ на фоне ЗГТ недостоверно увеличились с 28,3±2,9 до 39,4±3,8 пг/мл(p=0,029).Уровни АД у больных ПНЯ, как и до лечения, находились в пределахнормы.Быловыявленостатистическинезначимоеснижениеуровнейсистолического (с 119,3±0,9 до 118,2±1,1 мм рт. ст., p=0,492) и диастолического (с76,4±0,8 до 75,0±0,8 мм рт. ст., p=0,292) АД у обследуемых больных на фонеприема ЗГТ по сравнению с исходными показателями. Сравнительный анализсредних показателей систолического и диастолического АД в группе больныхПНЯ после гормонотерапии и в группе женщин с сохраненной функциейяичников достоверно значимых различий не выявил (р>0,025).
Полученныерезультаты согласуются с данными S.N. Kalantaridou и соавт. (2004) [101].Индекс окклюзии по амплитуде у больных ПНЯ на фоне ЗГТ достоверноувеличился по сравнению с исходными показателями и достиг референсныхзначений (1,64±0,05 и 2,03±0,09 – до и после лечения соответственно, р<0,001).Средний показатель сдвига фаз между каналами у больных ПНЯ на фонегормонотерапии достоверно увеличился в сравнении с исходной величиной ипрактическидостигреференсныхзначений(с7,7±0,3до9,8±0,5мссоответственно, р<0,001).
Полученные результаты исследования согласуются с106данными S.N. Kalantaridou и соавт. (2004) [101]. Однако при сравнительноманализе исследуемых маркеров ЭД нами было выявлено, что различия междугруппой больных ПНЯ, получающих ЗГТ, и группой здоровых женщин остаютсястатистически значимыми (р<0,01).В настоящей работе пациентки с ПНЯ получали различные лекарственныеформы эстрогенов и гестагенов, при этом на момент проведения исследованиясреднее содержание эстрадиола в сыворотке крови обследуемых больных былоравно 39,4±3,8 пг/мл что, на наш взгляд, могло повлиять на полученныерезультаты.
Кроме того, мы изучали функциональную активность эндотелияспустя относительно непродолжительного периода времени (6 мес). В этом планепоказательны результаты исследования S. Goldmeier и соавт. (2014), которыепродемонстрировали, что пациентки с ПНЯ, получающие ЗГТ более 7 лет, имеютнормальное функциональное состояние эндотелия [91].Методом контурного анализа пульсовой волны объема мы выявили, что убольшинствапациентоксПНЯ(68,4%),какидогормонотерапии,регистрировался тип «С» кривой пульсовой волны объема. Показатели жесткостисосудистой стенки (Alp75, SI и Spa) у обследуемых больных на фоне приема ЗГТв течение 6 мес существенно не изменились, как и до лечения находились впределах нормы.Методом контурного анализа мы также выявили, что у пациенток с ПНЯ нафоне ЗГТ показатель RI, характеризующий тонус мелких артерий, достоверноснизился и достиг референсных значений (33,6±1,0 и 28,3±1,0% – до и послелечения соответственно, р=0,001).
Сравнительный анализ среднего показателя RIв группе больных ПНЯ после гормонотерапии и в группе женщин с сохраненнойфункцией яичников статистически значимых различий не выявил (р=0,042).Полученныерезультатыисследованиясвидетельствуютонормализациисосудистого тонуса у пациенток с ПНЯ на фоне приема ЗГТ, что мы связываем свосстановлением функциональной активности эндотелиоцитов.107Таким образом, у больных ПНЯ с длительностью заболевания 1,47±0,09года на фоне своевременного приема ЗГТ восстанавливается функциональнаяактивность эндотелия и нормализуется тонус мелких артерий мышечного типа.Наряду с гормонотерапией, пациенткам с ПНЯ давались рекомендации поизменениюобразажизни(устранениепсихоэмоциональныхрасстройств,нормализация массы тела, отказ от курения, физическая активность, правильноепитание), что является эффективным с точки зрения профилактики развития ССЗ,а также действенным в отношении восстановления функции эндотелия [82, 84,118, 123, 134, 165].Какизвестно,регулярныефизическиетренировкиулучшаютфункциональное состояние эндотелия [134].
В экспериментальном исследованииV.A. Braga и соавт. (2015) продемонстрировали, что у крыс после овариоэктомии,не получающих ЗГТ, регулярные физические тренировки способствоваливосстановлению эндотелия [67]. Известно также, что через год после отказа откурения нормализуется эндотелиальная функция [118].Следует отметить важность рационального питания в профилактикеразвития атеросклероза [55, 82, 87, 165]. Установлено, что гиперхолестеринемиявызывает нарушение функциональной активности эндотелия, а также являетсяфактором риска развития ССЗ [153].
Обследуемым больным мы рекомендовалиограничить потребление продуктов с высоким содержанием жиров и холестерина.Пациентки с ПНЯ строго соблюдали предписанные рекомендации поизменению образа жизни. В связи с чем, мы не можем не учитыватьблагоприятные последствия от регулярных физических нагрузок, рациональногопитания, отказа от курения и устранения психоэмоциональных расстройств вотношении эндотелиальной функции и ССС в целом.108ВЫВОДЫ1.Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осиу пациенток с преждевременной недостаточностью яичников характеризуетсяповышением в крови уровней ФСГ более 40 мМЕ/мл в сочетании со снижениемконцентраций эстрадиола менее 50 пг/мл у 82,1% больных.2.У женщин с преждевременной недостаточностью яичников безсопутствующей кардиоваскулярной патологии имеются изменения со сторонысосудистой стенки: у 83,6% больных нарушена функциональная активностьэндотелия, у 58,2% – повышен тонус мелких артерий мышечного типа.3.Нарушениясосторонысосудистойстенки,поданнымфотоплетизмографии, у больных преждевременной недостаточностью яичниковпроявляются значительной прямой линейной зависимостью между показателями,характеризующими эндотелиальную функцию в мелких артериях и артериолах(r=0,58, p<0,05), в средних артериях мышечного типа (r=0,51, p<0,05), исывороточными концентрациями эстрадиола; средней обратной линейнойзависимостью между показателем, характеризующим тонус мелких артериймышечного типа, и уровнем эстрадиола в крови (r= –0,42, p<0,05).4.На фоне своевременного приема заместительной гормональнойтерапии в сочетании с модификацией образа жизни у больных преждевременнойнедостаточностью яичников с продолжительностью заболевания 1,47±0,09 годавосстанавливается нарушенная эндотелиальная функция и нормализуется тонусмелких артерий мышечного типа.5.Использованиеметодафотоплетизмографииупациентокспреждевременной недостаточностью яичников позволяет выявлять предикторыформирования артериальной гипертензии и атеросклероза на доклиническойстадииразвитиямероприятия.исвоевременнопроводитьлечебно-профилактические109ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.Женщинам с верифицированным диагнозом ПНЯ целесообразнопроводить в качестве скрининга исследование функционального состоянияэндотелия сосудов фотоплетизмографическим методом.2.Сцельювосстановлениянарушеннойфункцииэндотелияинормализации тонуса мелких артерий мышечного типа у больных ПНЯнеобходимо восполнить дефицит половых стероидов препаратами ЗГТ (приусловии отсутствия противопоказаний к их назначению), благоприятный эффекткоторых отмечается спустя 6 мес от начала лечения.3.Для повышения эффективности гормонотерапии больным ПНЯследует рекомендовать модификацию образа жизни с учетом имеющихсякорригируемых факторов сердечно-сосудистого риска.4.Упациентокс ПНЯнафонелеченияследуетопределятьфункциональное состояние эндотелия с периодичностью 1 раз в 6 мес, чтопозволитсвоевременновыполнитькоррекциюпроводимойтерапииспрогнозировать кардиоваскулярное здоровье данной когорты больных.и110СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАД – артериальное давлениеАМГ – антимюллеров гормонБСК – болезни системы кровообращенияВОЗ – Всемирная организация здравоохраненияВРТ – вспомогательные репродуктивные технологииДИ – доверительный интервалДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаЗГТ – заместительная гормональная терапияИБС – ишемическая болезнь сердцаИМТ – индекс массы телаЛГ – лютеинизирующий гормонЛПВП – липопротеины высокой плотностиЛПНП – липопротеины низкой плотностиМГТ – менопаузальная гормональная терапиямРНК – матричная рибонуклеиновая кислотаНИР – научно-исследовательская работаОТ – окружность талииПНЯ – преждевременная недостаточность яичниковПЦР – полимеразная цепная реакцияССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияССС – сердечно-сосудистая системаТИМ – толщина комплекса интима медиаФСГ – фолликулостимулирующий гормон111ЭД – эндотелиальная дисфункцияЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатацияAlp (augmentation index) – индекс аугментацииAlp75 – индекс аугментации, нормализованный для частоты пульса, равной 75ударов в минутуeNOS – эндотелиальная синтаза оксида азотаER – рецепторы эстрогеновiNOS – индуцибельная синтаза оксида азотаNO – оксид азотаNOS – синтаза оксида азотаnNOS – нейрональная синтаза оксида азотаRI (reflection index) – индекс отраженияSI (stiffness index) – индекс жесткостиSpa (Systolic pressure aortic) – центральное систолическое давление112СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Абсатарова, Ю.С.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
