Диссертация (1174315), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Выявленные мутацииVDR рецепторов и достоверное влияние их на риск переломов унаблюдаемых нами больных подтверждали целесообразность использованияальфакальцидола, так как пероральный прием нативного витамина-D в такихслучаях не всегда приводит к увеличению активных форм D-гормона, темболее у пациентов с исходно восполненным уровнем 25(ОН)D3 (таких у насбыло около 25%). Причиной недостаточного образования 1,25(ОН)₂ D₃могла быть и сниженная функция околощитовидных желез [54]. У108наблюдаемых нами больных низкие значения уровня ПТГ имели место в 5%случаев. Эти дефекты, полагают некоторые исследователи [109], можнопреодолеть только с помощью аналогов D-гормона, которые модулируютпроцессы экспрессии и активации самих VDR-рецепторов. Есть также точказрения [151], что верифицированный ОП, вне зависимости от содержаниявитамина D в крови, требует назначения активных метаболитов D-гормона.Преимущество альфакальцидола, по мнению авторов, состоит в том, что,являясь пролекарством, D-гормон активируется в печени и других органахмишенях, в том числе в костной ткани, поэтому дефицит D-гормона можетбыть эффективно восполнен в обход природной почечной системырегуляции.
Целесообразность использования альфакальцидола, кроме тогообосновывается его влиянием на миобласты и дифференцировку миоцитовчто[65],снижаетЦелесообразностьрискпаденийиспользованияитемсамымальфакальцидолапереломов[62].определяетсяивыявленным у части пациентов отклонением в гомозиготной форме генаrs2228570, который регулирует гомеостаз кальция. Это отклонение такжеможет быть фактором, «запускающим» нарушения ремоделирования костнойткани.Включение в комплексное лечение первичного системного ОП умужчин карбоната кальция обусловлено его биологической ролью вобеспечении нормальной деятельности органов и систем, в том числепрочности и качества костной ткани [180]. Рекомендовался прием 1000-1200мг кальция в сутки, причем в виде препарата карбоната кальция только 500мг.Карбонаткальциябольныепринималичащеввидеоссеингидроксиапатитного комплекса и во время приема пищи, так как известно,что в этом случае снижается вероятность образования оксалатных камней впочках [140].
Опасность сердечно - сосудистых осложнений от назначеннойдозы карбоната кальция, по нашему мнению, исключалась, так как естьданные, что угроза смерти от осложнений, связанных с приемом кальция,109возникает при приеме от 1500 мг или больше кальция в сутки [187, 195]. Внашем исследовании суточную дозу кальция пациенты принимали синдивидуально подобранной дозой альфакальцидола. Мониторированиепоказателей кальция крови и мочи позволяло персонализировать лечение иисключить вероятность гиперкальциемии. Необходимость изменения дозыальфакальцидола возникала, как правило, в течение первых двух лет лечения,крайне редко - на третьем году лечения.Основной конечной точкой любого лечения ОП является снижениериска перелома, что в определенной степени зависит и от прироста МПК.Что касается влияния комбинации используемых препаратов на массу кости,то достоверное увеличение МПК в L1-L4, как по абсолютным значениям (1 и3 группы), так и по T и Z-критериям (2 и 3 группы) наблюдалось уже спустягод от начала лечения.
Последующий достоверный прирост МПК (Z и Ткритерии) в 1 и 3 группе отмечен на четвертом и пятом годах лечения, вовторой группе - после трёх лет лечения. Изменение МПК в абсолютныхзначениях за этот же временной период было достоверным для возрастнойгруппы 17-20 лет после четырех и пяти лет лечения, для лиц старше 51 года только после пяти лет лечения. Для возрастной группы 21-50 лет, несмотряна то, что МПК на четвертом и пятом годах лечения увеличиласьсоответственно на 5,1% и 5,8%, различия оказались недостоверными.Недостоверность прироста мы связывали с небольшим числом пациентов вгруппах, завершивших пятилетний срок лечения.
Увеличение группыпациентов повышает достоверность, о чем сообщалось ранее [164] и былоподтвержденорезультатамигодичногоанализа,когдапациентовввыделенных группах было больше. Мы не выявили связи прироста МПК вL1-L4 с возрастом. Это свидетельствует, что у пациентов возрастной группы17-20 лет прирост МПК связан только с лечением, а не с тем, что МПКувеличивается за счет продолжающегося физиологического формирования110пиковой массы. По имеющимся данным о формировании пика костной массы[5] её процесс завершается к 17 годам.Что касается динамики МПК в шейке бедра у лиц возрастной группы21-50 лет и группы лиц старше 51 года, то несмотря на значительный впроцентах прирост после года лечения, достоверные изменения МПКотмечены только после трёхлетнего периода приема препаратов.
Этосогласуется с данными других исследователей о более позднем выявленииположительных изменений в шейке бедра [146]. Как показали результатыгодичного и, в большей степени, пятилетнего срока лечения, комбинацияальфакальцидола с карбонатом кальция при первичном ОП у мужчин весьмаэффективна в профилактике переломов. Спустя год от начала лечения(анализ проведен у 111 больных, закончивших годичный курс приемакомбинации препаратов) несмотря на то что, почти 74,4% пациентов ужеимели один или несколько переломов, новые переломы произошли только водном случае и на фоне высокоэнергетической травмы. Это наблюдениетакже свидетельствует, что у пациентов с системным ОП перелом можетбыть и случайным, если сила, прилагаемая к кости, окажется больше, чем еепрочность.
Снижение риска новых переломов, отмеченное при 5-летнемсроке наблюдения, могло быть связано как с увеличением массы кости,которое отмечено во всех возрастных группах, так и со способностьюальфакальцидола снижать риск падений за счет повышения мышечной силы[65]. Возможность достоверного снижения переломов, ассоциированных суменьшением риска падений у лиц пожилого возраста, была отмечена врандомизированном двойном-слепом плацебо контролируемом трёхлетнемисследовании у пациентов с низким (менее 500 мг) суточным потреблениемкальция и ежедневным приемом 1 мкг альфакальцидола [62].
Приемальфакальцидола, как было отмечено в одном из метаанализов, [147] снижаетриск не только переломов тел позвонков (RR = 0,53 при 95% ДИ 0,47–0,60),но и других костей скелета (RR = 0,34 при 95% ДИ 0,16–0,71), что111подтверждено и в нашем исследовании. В настоящем исследовании неоценивалась динамика мышечной силы, не уточнялось число падений, носудя потому, что за пяти летний период лечения только у двух из 47пациентов отмечены переломы, причем в одном случае были указания навысокоэнергетическую травму, можно согласиться с мнением авторов [62],что альфакальцидол снижает риск падений.Таким образом, 5-летнее наблюдение за пациентами с первичнымиформами системного ОП позволило получить доказательства влияниякомбинации альфакальцидола с карбонатом кальция на прирост МПК.Целесообразностьпрепаратовудлительногомужчинразногоиспользованиявозрастаприданнойкомбинациинизкооборотнойинормооборотной формах первичного системного ОП подтверждаетсядостоверным приростом МПК, который не снижается по мере увеличениясрока лечения.Препаратами выбора для патогенетической терапии высокооборотногоостеопороза являются антирезорбтивные препараты, так как снижаяинтенсивность резорбции «переводят» ремоделирования на близкий к нормеуровень [124].В качестве антирезорбтивного препарата в нашем исследованиииспользовалась ибандроновая кислота.
Возможность ее применения умужчин отмечена ранее [198, 132] Оценка эффективности комбинацииибандроновой кислоты (бонвива) с альфакальцидолом и карбонатом кальцияоценивалась у 27 пациентов, которые закончили двух летний период лечения.Выявлено, что эта комбинация достоверно увеличила МПК в L1-L4. Ноосновной прирост происходил на первом году лечения. Что касается шейкибедра, то в этом сегменте отмечен прирост МПК, но он менее выразительныйи недостоверный.112УвеличениеМПКсопровождалосьизменениеминтенсивностимаркеров ремоделирования.
Сравнительный анализ выявил, что маркеррезорбции достоверно снизился на первом году лечения, и практически неизменился после второго года лечения. Можно предположить, что отсутствиеприроста МПК на втором году лечения связанно с угнетением под влияниемБФ интенсивности как резорбции, так и костеобразования. Тем не менееполученные данные свидетельствуют о целесообразности использованиябисфосфонатов в комбинации с альфакальцидолом и препаратами кальцияпри первичном остеопорозе у мужчин.
Что касается длительностиназначения ибандроновой кислоты, то небольшой срок наблюдения непозволяет дать окончательную оценку. Однако тот факт, что достоверныйприрост МПК был отмечен только после первого года лечения, естьоснование предполагать, что длительность непрерывного назначенияибандроновой кислоты у мужчин должна контролироваться как даннымиприроста МПК (если есть возможность проведения DХА), так и оценкойдинамики уровня маркеров ремоделирования.
Не исключаем, особенноучитывая данные о связи первичного остеопороза у мужчин с нарушениемостеобластогенеза [93], что длительность лечения может ограничиваться 1-2годами.Такимобразом,проведенныйанализ231случаяпервичногоостеопороза у мужчин выявил не только гетерогенность нарушенийметаболизма костной ткани, что отражает гетерогенность морфологическихизменений, присущих остеопорозу, о которых сообщалось ранее [19], но исвязь этих нарушений метаболизма с возрастом, вредными привычками, D дефицитом, риском переломов тел позвонков.
С другой стороны, выявленнаянеоднородность отклонений интенсивности ремоделирования при первичномостеопорозе у мужчин в совокупности с полученными результатамисравнительного анализа использования препаратов, действующих на разныемеханизмыремоделирования,подчеркиваетцелесообразность113персонифицированного подхода к выбору препаратов для коррекции этихнарушений.Такой подход к лечению, полагаем, возможен только при исходнойоценке маркеров ремоделирования, так как гетерогенность их отклонений несвязанасдефицитом витамина-D ивторичным гиперпаратиреозом,вероятность которого у пациентов с первичным остеопорозом очень высокая[174, 175, 176] и мы согласны с выдвигаемой авторами гипотезой [174, 175,176], что при первичном остеопорозе у мужчин генетически обусловленнаянизкая МПК из-за нарушения остеобластогенеза может снижаться впоследующем вследствие изменения интенсивности ремоделирования толькопод влиянием средовых или социальных факторов, так как у наблюдаемыхбольных не выявлено снижение уровня эстрадиола или увеличения секссвязывающего белка, что могло бы объяснить увеличение интенсивностиремоделирования по аналогии с постменопаузальным остеопорозом.114Выводы1.
Увеличение частоты первичного остеопороза у лиц старше 50 летсвязано с несвоевременной диагностикой этого заболевания у лиц молодогои среднего возраста.2. При первичном остеопорозе у мужчин достоверным фактором рисканизкой минеральной плотности костной ткани являются только мутации вгомозиготной форме в генах rs2412238, rs1800012 и rs2228570.3. Риск низкоэнергетических переломов при первичном остеопорозе умужчин не связан с величиной дефицита минеральной плотности костнойткани, в то время как курения, злоупотребления алкоголем и возраст старше50 лет достоверно увеличивают риск переломов тел позвонков, а указания напереломы у родственников первой линии- риск переломов бедренной кости.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
