Диссертация (1173320), страница 23
Текст из файла (страница 23)
В результате проведенных исследованийдоказана связь носительства аллели 825T и генотипа 825TT полиморфногомаркера C825T гена GNB3 с повышенной массой тела и подтверждена связьгенотипа 1378GT и аллели 1378T гена ADD1 и генотипа -344TT и аллели -344Tгена CYP11B2 с повышенным потреблением соли.155Можно предположить, что наличие достоверных корреляционных связейконкретныхфакторамиполиморфизмоврискаСоответственно,геновповышаетврамкахсопределеннымивероятностьрискасвоевременнойССОмодифицируемымиубольныхпрофилактикиАГ.заболеванияпредставляется целесообразным ранний генетический скрининг лиц без АГ, но смножественными модифицируемыми факторами риска.Общеизвестно, что одним из наиболее уязвимых органов-мишенейгипертензивного процесса является сердце.
В частности, ГЛЖ и ДДЛЖ являютсяодними из наиболее ранних проявлений поражения органов-мишеней у больныхАГ.СогласнорекомендациямESH/ESC2018г.однимизведущихдиагностических критериев ГЛЖ является ИММЛЖ (у мужчин >115 г/м², уженщин >95 г/м²). Учитывая то, что в значительной степени ММЛЖ зависит отпола, при анализе связи генов с ГЛЖ, была установлена связь генотипов AAполиморфизма G1675A AGTR2, TTполиморфизма C-786T GNB3 и CCполиморфизма T-786C гена NOS3 с повышенными показателями ИММЛЖ (>95г/м²) у женщин, в то время как у мужчиндостоверных различий в частотераспределения генотипов и аллелей соответствующих генов не выявлено.Наличие ДДЛЖ ассоциировано у больных с носительством генотипа -344TTполиморфизма C-344T гена CYP11B2, генотипа CC и аллели -786C полиморфизмаТ-786С ΝΟ3S.Данные литературы последних лет, а также современные национальные иевропейские рекомендации по АГ свидетельствуют о том, что повышениежесткостисосудистойстенкиубольныхАГрезкоповышаетрискмакрососудистых осложнений, в частности, инсульта.С целью оценки состояния сосудистой стенки в обследованной группебольных определяли такие показатели, как СПВ и сосудистый возраст.
Следуетотметить, что больший процент лиц с повышенной СПВ (>10 м/с), составилимужчины (46%, p=0,0001), в то время как у женщин этот показатель был, как156правило, меньше 10 м/с. Показана корреляционная зависимость между возрастомпациентов и СПВ.Для пациентов с высокими показателями СПВ было характерно болеераннее начало АГ, длительность заболевания у данной подгруппы лиц быладольше.Анализ результатов СМАД показал, что средние и максимальные значенияАД были достоверно выше у пациентов с повышенной жесткостью сосудистойстенки.
Также выявлены статистически достоверные отличия показателейММЛЖ, ИММЛЖ и ТЗСЛЖ в этой подгруппе пациентов.Нами установлена корреляционная зависимость между показателями СПВ иТИМ (r=0,5449, p=0,00000005), что свидетельствует о неблагоприятном влиянииувеличения ТИМ на показатели жесткости сосудистой стенки.Изучаячастотураспределенияполиморфизмовгеновупациентовсравниваемых подгрупп (со значениями СПВ выше 10 м/с и менее 10 м/с), мыполучили достоверные различия для полиморфизма Τ-786С гена ΝΟS3.
Ужителей Ростовской области выявлены ассоциации неблагоприятного генотипаTC и «мутантной» аллели -786C по полиморфизму Τ-786С ΝΟS3 с повышеннойжесткостью сосудистой стенки, в то время как аллель -786T встречаласьдостоверно чаще у лиц с нормальными значениями СПВ.Такимобразом,намиустановленагенетическаягетерогенностьобследованной группы больных АГ, проживающих в Ростовской области, спозиций связей различных полиморфизмов генов с модифицируемыми факторамириска, сроками начала заболевания и характером поражение органов-мишеней.С учетом выявленного в рамках нашего исследования полиморфизмаключевых генов, ответственных за развитие АГ (AGT T704C, AGTR2 G1675A,CYP11B2 C-344T, NOS3 T-786C), нами проведена оценка возможностииспользованиягенетическихподходовдлявыработкитактикинаиболееэффективного лечения больных.
Исходя из особенностей полиморфизма геновданного контингента, всем больным была назначена стандартная фиксированнаякомбинация ингибитора АПФ и индапамида.157По данным клинического исследования к концу периода наблюдения,который составил 12 недель, достоверно снизились по сравнению с исходнымизначениями показатели САД на 18,7% , ДАД - на 9,3 %. Анализ данныхсамоконтроля САД и ДАД показал достоверное снижение СКСАД и СКДАД на17,2 % и 4,7 % соответственно. Была отмечена также достоверная положительнаядинамикапоказателейСМАД.Напротяженииантигипертензивной терапии целевого уровня АД12-тинедельприема(ниже 140/90 мм рт.ст.)достигло 80% больных.Улучшения морфо-функциональных показателей сердца нашло отражение встатистически достоверном снижении ТЗСЛЖ на 8,9% и уменьшении ТМЖП на6,1% и ИММЛЖна 11,2% . Выявлено статистически значимое изменениелинейных характеристик по данным ЭХоКГ у пациентов с АГ после проведеннойтерапии.
Через 3 мес. антигипертензивной терапии происходило статистическизначимоеуменьшение параметров жесткости артерий: СПВ на 14,9 %,биологического возраста сосудов (VA) на 6,8%.Сопоставление эффектов использованной фиксированной комбинациипериндоприла и индапамида в генетически гетерогенных подгруппах больных АГпозволило установить, что максимальные эффекты терапии отмечались у лиц,имеющих в генотипе «мутантную» аллель 704C полиморфизма T704C AGT.Полученные результаты свидетельствуют, что у пациентов, носителей«мутантной» аллели C полиморфного маркера T704C гена AGT, достоверно болеезначимо уменьшились основные показатели суточного профиля АД, улучшениеморфо-функциональных показателей ЛЖ, показателей жесткости артериальнойстенки по сравнению с пациентами с отсутствием носительства «мутантной»аллели полиморфизма T704C AGT.Таким образом, выбор фиксированной комбинации иАПФ (периндоприла,10) и тиазидоподобного диуретика (индапамида 2,5) по результатам определениягенетического полиморфизма в процессе нашего исследования позволилобеспечитьмаксимальновыраженныйантигипертензивный,вазопротективный эффекты в исследуемой группе больных АГ.кардио-и158Таким образом, результаты проведенных исследований позволили выявитьклинико-диагностическую роль полиморфизма ряда генов-кандидатов ССЗ убольных АГ, а выбор антигипертензивной терапии с позиций генетическогополиморфизма, продемонстрированный в работе, открывает новые возможностиоптимизации терапии пациентов с АГ.159ВЫВОДЫ1.
У больных АГ, проживающих в Ростовской области, установлены5-тьвариантов полиморфизма генов, участвующих в патогенезе АГ: AGT, AGTR2,CYP11B2, GNB3, NOS3:-786, в отличие от 9-ти вариантов полиморфизмагенов, характерных для европейской популяции.2. Для больных с ранним дебютом АГ (до 45 лет) характерно наличие такихфакторов риска, как курение, стресс, сользависимость и более высокиезначения среднесуточного АД, СПВ и биологического возраста сосудов, в товремя как для больных с поздним дебютом АГ характерны высокие показателиИММЛЖ и трансмитрального кровотока.3. С ранним дебютом АГ ассоциируются генотипы 704TC гена AGT, 825CT генаCNB3, 1675AA гена AGTR2 и аллели 1675A гена AGTR2, -344T генаCYP11B2, в то время как генотип-786TC и аллель -786C гена NOS3встречаются достоверно чаще у больных с поздним дебютом АГ.
Дляпациентов с ранним дебютом АГ наиболее характерна четырехлокуснаямодель взаимодействия генов AGT х AGTR2 х CYP11B2 х GNB3, а длябольных с поздним дебютом АГ наличие гена AGT в комбинации геновнехарактерно.4. Установленаспецифичностьсвязейполиморфизмагеновсналичиеммодифицируемых факторов риска: с повышенным потреблением повареннойсоли ассоциирован генотип TT и аллель -344T гена CYP11B2, с наличиемхронического стресса - генотип AA и аллель 1675A гена AGTR2, сповышенной массой тела - генотип TT и аллель 825T гена GNB3.5. Установлена связь полиморфизма генов с характером поражения органовмишеней: с повышенными показателями ИММЛЖ у женщин выявленаассоциациягенотиповAAполиморфизмаG1675AгенаAGTR2,TTполиморфизма C-786T гена GNB3 и CC полиморфизма T-786C гена NOS3; сдиастолической дисфункцией ЛЖ взаимосвязано наличие генотипа -344TTполиморфизма C-344T гена CYP11B2, генотипа CC и аллели -786C160полиморфизма Т-786С гена ΝΟ3S.
Носительство неблагоприятной аллели 786C полиморфного маркера Τ-786С гена ΝΟS3 ассоциировано с повышеннойжесткостью сосудистой стенки.6. Стандартная терапия иАПФ и тиазидопободным диуретиком в группе больныхАГ обеспечивала отчетливые антигипертензивный и органопротективныйэффекты, которые, были достоверно более выражены у носителей аллели 704CполиморфногомаркераT704Cперспективности использованиягенаAGT,чтосвидетельствуетогенетических подходов для выработкиперсонифицированной тактики медикаментозного лечения больных АГ.161ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
Региональные особенности полиморфизма генов, характерные для жителейРостовской области, целесообразно учитывать при проведении скрининговогогенетического тестирования лиц, относящихся к группе риска развития АГ, сцелью ее своевременной профилактики.2. Учет особенностей полиморфизма генов у больных АГ может бытьиспользован для обоснования персонифицированной антигипертензивной терапиис целью повышения ее эффективности.162ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫС учетом сохраняющегося в настоящее время высокого риска развитияССО у больных АГ, в том числе фатальных, представляется целесообразнымдальнейшее изучение связи полиморфизма генов, участвующих в патогенезе АГ, сособенностями прогрессирования заболевания, характером возможных ССО иассоциированными клиническими состояниями для выработки обоснованнойстратегии ведения больных с клинически манифестированной патологией.Перспектива дальнейшей разработки темы может быть связана с изучениемсвязей полиморфизма генов, участвующих в патогенезе АГ, с эффектамиразличных режимов антигипертензивной терапии с последующей разработкойобоснованных алгоритмов ее оптимизации.163СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАГ– артериальная гипертонияАД– артериальное давлениеАПФ– ангиотензинпревращающий ферментАТ– ангиотензинАТГ– ангиотензиногенВИР (VRT)– время изоволюметрического расслабленияГЛЖ– гипертрофия левого желудочкаДАД– диастолическое артериальное давлениеДДЛЖ– диастолическая дисфункция левого желудочкаДФЛЖ– диастолическая функция левого желудочкаДИ– доверительный интервалДНК– дезоксирибонуклеиновая кислотаИАПФ– ингибитор ангиотензинпревращающего ферментаИБС– ишемическая болезнь сердцаИМ– инфаркт миокардаИММЛЖ– индекс массы миокарда левого желудочкаИМТ– индекс массы телаКИМ (ТИМ)– комплекс интима-медиаКДО– конечно-диастолический объемКДР– конечно-диастолический размерКСО– конечно-систолический объемКСР– конечно-систолический размерЛЖ– левый желудочекЛП– левое предсердиеЛА– легочная артерияМО– минутный объемМЖП– межжелудочковая перегородка164ММЛЖ– масса миокарда левого желудочкаМАГ– маскированная артериальная гипертензияНМК– нарушение мозгового кровоснабженияОШ– относительный шансПИКС– постинфарктный кардиосклерозПАД– пульсовое артериальное давлениеПООГ– поражение органов, обусловленное гипертониейРААС– ренин-ангиотензин-альдостероновая системаРНК– рибонуклеиновая кислотаСИ– суточный индексСМАД– суточное мониторирование артериального давленияСАД– систолическое артериальное давлениеСН-сФВ– сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выбросСН-срФВ– сердечная недостаточность со средней фракцией выбросаССЗ– сердечно-сосудистые заболеванияССС– сердечно-сосудистая системаССО– сердечно-сосудистые осложненияСАГ– стабильная артериальная гипертензияСПВ– скорость пульсовой волныСКАД– самоконтроль артериального давленияСКСАД– самоконтроль систолического артериального давленияСКДАД– самоконтроль диастолического артериального давленияТГ– триглицеридыТЗС ЛЖ– толщина задней стенки левого желудочкаТМЖП– толщина межжелудочковой перегородкиУО– ударный объемЧСС– частота сердечных сокращенийФВ– фракция выбросаФР– фактор риска165ХС ЛПВП– холестерин липопротеидов высокой плотностиХС ЛПНП– холестерин липопротеидов низкой плотностиХСН– хроническая сердечная недостаточностьЭхоКГ– эхокардиографическое исследованиеЭКГ– электрокардиографическое исследованиеAGT– ген ангиотензиногенаADD1– ген альфа аддуцинаAGTR1– ген рецептора ангиотензиа 2 типа 1AGTR2– ген рецептора ангиотензина 2 типа 2CYP11B2– ген альдостерон синтетазыGNB3– ген b-субъединицы 3 G белкаNOS3– ген эндотелиальной NO-синтетазыRI– индекс отраженияSI– индекс ригидностиSNPs– однонуклеотидные полиморфизмыVA– макс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
