Диссертация (1173320), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Одним из таких направлений являетсявнедрение в практику генетического тестирования пациентов.Современная медицинская наука уделяет важное внимание изучениюмолекулярно-генетическихаспектовАГ,аименновыявлениюсвязиполиморфизма генов с разнообразными проявлениями самого заболевания[6,65,91], а так же связи эффективности терапии с особенностями генетическоготестирования [51,75,135].Однако, сведения о генетических особенностях АГ в современнойлитературе, хотя и немалочисленны, но подчас противоречивы и недостаточносистематизированы.В частности, анализ работ по данной тематике показал, что гетерозиготы имутантныегомозиготыполиморфныхгенов,ассоциированныхсССЗ,встречаются с разной частотой в различных популяциях в зависимости от ихэтнической характеристики, географического региона проживания и половогодиморфизма пациентов и не всегда имеют четкую связь с патологией [110].Связь генетического полиморфизма с АГ показана во многих популяцияхмира [26,96,101], но, в силу наличия мультифакторности, а также генетическойгеторогенности данной патологии можно утверждать, что для каждой конкретнойгруппы населения существует свой определенный молекулярно-генетический151маркер,которыйассоциированвышеизложенного,спредставлялосьданнойпатологией.актуальнымизучениеИсходяизклинико-функциональных особенностей развития и течения АГ у лиц, проживающих вРостовскойобласти,сучетомносительстваполиморфныхвариантовсоответствующих генов-кандидатов.Целью нашего исследования явилось изучить частоту встречаемостиполиморфизма генов-кандидатовобласти, выявить их связьхарактеромпораженияу больных АГ, проживающих в Ростовскойс клиническими особенностями заболевания иорганов-мишеней,атакжеоценитьвозможностьиспользования полиморфизма генов для персонифицированного выбора режимаантигипертензивной терапии.Дляреализациипоставленнойвисследованиицелинамибылисформулированы 6 конкретных задач.Для осуществления поставленных задач было проведено комплексноеклинико-инструментальное обследование, в которое включено 120 человек.Обследованные пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу быливключены больные АГ – 100 человек, 2 группу составляли 20 человек безпризнаков АГ и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний - контрольнаягруппа.
Все пациенты с АГ проходили стационарное обследование и лечение вкардиологическомотделенииГосударственногобюджетногоучрежденияРостовской области «Областная клиническая больница №2» в период с 2013 по2017 гг. Обследуемые пациенты относились к европеоидной расе, длительнопроживали на территории Ростовской области и не состояли в родственныхсвязях.После подписания информированного согласия нами проведена оценкасоответствия всех участников исследования критериям включения и исключения.Всем больным, включенным в исследование, проводилось стандартноеобщеклиническоеобследование;накаждогопациентазаполняласьсоответствующая анкета, в которой были отражены жалобы, данные семейногоанамнеза, наличие факторов риска развития заболевания.
Состояние ССС152оценивали с помощью комплекса функциональных методов исследования:измерение АД по методу Короткова; ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, ЭхоКГ,СМАД. Оценку ригидностисосудистой стенки проводили с помощьюдиагностического прибора PulseTrace PCA 2 (Великобритания).Генетическое обследование включало определение полиморфизма АГ спомощью амплификатора ДТ 96 производство ДНК-технологии (Россия), способопределения вариантов - полимеразно-цепная реакция в реальном времени.Оценивали следующие варианты полиморфизмов генов: «G1378T ADD1, T704СAGT, C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344T CYP11B2, C825ТGNB3, T-786С NOS3, G894T NOS3».Исследование состояло из двух этапов. На 1-ом этапе оценивали клиникофункциональные характеристики течения АГ; определяли частоту распределениягенотипов и аллелей генов-кандидатов среди больных АГ и контрольной группы;выявляли взаимосвязь генов-кандидатов с модифицируемыми факторами рискаразвития АГ, особенностями течения заболевания, поражением органов-мишеней.На 2-ом этапе из 100 больных АГ была выделена группа динамическогомониторинга с недостаточным контролем АД, в которую вошли 41 больной АГ III степени, медиана возраста пациентов составила 53[32;70] года, средняядлительность заболевания 7 [1;20] лет.
Данная группа больных в течение 3месяцев получала стандартную антигипертензивную терапию фиксированнойкомбинацией, состоящей из блокатора РААС (иАПФ периндоприл, 10,0) итиазидоподобногодиуретика(индапамид,2,5),котораянарядусантигипертензивным действием обладает способностью к восстановлениюфункции эндотелия. Повторно, на фоне терапии проводили оценку динамикипоказателей суточного профиля АД, эхокардиографии и жесткости сосудистойстенки и сравнение эффектов антигипертензивной терапии в генетическигетерогенных подгруппах больных АГ.Статистическая обработка результатов проводилась с использованиемпрограммы управления электронными таблицами Microsoft Excel из пакетапрограмм Microsoft Office XP и Statistica 10 (StatSoft Inc., США).153В настоящей работе установлен ряд особенностей встречаемости геновкандидатов у больных АГ Ростовской области по сравнению с европейскойпопуляцией.Установлено, что ведущее значение в патогенезе АГ играют гены,кодирующие активность РААС (AGT T704C, AGT C521T, AGTR1 A1166C,AGTR2 G1675A, CYP11B2 C-344T), которые встречались у больных АГдостоверно чаще других генов-кандидатов.В отличие от данных, представленных в литературе по европейскойпопуляции и указывающих на наличие связи 9-ти вариантов полиморфных генов сАГ, для жителей Ростовской области нами установлена связь 5-ти исследуемыхгенов-кандидатов с АГ: AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3 и NOS3: -786.
Анализчастоты распределения аллелей и генотипов установленных генов выявил, чтоносительство генотипа TC гена AGT 704 (ОШ=2,1617, p=0,036), генотипа AA генаAGTR2 (ОШ =4,735, p=0,0068), генотипа CT гена CYP11B2 (ОШ=5,242,p=0,0040), генотипа CT гена GNB3 (ОШ=4,241, p=0,0080) и генотипа CC генаNOS3: -786 (ОШ=7,333, p=0,033) ассоциировано с АГ.В ассоциациях генотипов генов-кандидатов с АГ наблюдался половойдиморфизм: генотип 1675AA гена AGTR2 ассоциирован с АГ у мужчин (p=0,012),в то время как генотипы 704TC гена AGT, 1166AC гена AGTR1 и аллель -344Tгена CYP11B2 достоверно чаще встречались у женщин.С учетом роли полиморфизма генов в патогенезе АГ и ее прогрессированиипредставляло интерес выявление связи полиморфизма генов с модифицируемымифакторами риска, имеющимися у больных обследованной группы, клиническимиособенностями заболевания и характером поражения основных органов-мишеней– сердца и сосудов.Характер последующего течения АГ, равно как и риск ССО, во многомпредопределяется сроками дебюта заболевания.
Анализ особенностей течения АГв зависимости от дебюта заболевания позволил установить, что для пациентов сранним началом АГ (до 45 лет) было характерно следующее: сравнительно болеевысокая частота выявления таких факторов риска, как отягощенный семейный154анамнез, курение, стресс и повышенное потребление соли; более высокий уровеньАД и ЧСС; более высокие показатели СПВ и биологического возраста сосудов(р<0,05).Для пациентов с поздним началом АГ были характерны более высокиезначения массы миокарда и толщины стенок ЛЖ, отражающие патологическоеремоделирование миокарда, и более выраженными нарушениями ДФЛЖ.Нами была установлена гетерогенность полиморфизма генов у больных АГв зависимости от сроков дебюта заболевания.
Так, выявлена связь генотипов704CT гена AGT, 825CT гена CNB3, 1675AA гена AGTR2 и аллелей 1675A генаAGTR2, -344T гена CYP11B2 с ранним началом АГ, в то время, как генотип 786CT и аллель -786C гена NOS3 встречались достоверно чаще у больных споздним дебютом АГ. Представленные данные позволяют использоватьопределение полиморфизма AGT T704C, AGTR2 G1675A, GNB3 C825T,CYP11B2C-344Tвкачестведополнительногокритерияприоценкеиндивидуального прогноза формирования раннего начала АГ у здоровых лиц сфакторами риска развития АГ. В процессе исследования было установлено, чтодля пациентов с более ранним началом АГ наиболее характерно сочетание геновAGT х AGTR2 х CYP11B2 х GNB3, в то время как у больных со сравнительноболее поздним началом АГ наличие гена AGT в комбинации генов не характерно.В работе показаны особенности взаимосвязей полиморфизма генов сосновными модифицируемыми факторами риска АГ: повышенным потреблениемповаренной соли, повышенной массой тела, курением, хроническим стрессом.Нами выявлено статистически значимое отличие в частоте встречаемостигенотипа AA и аллели 1675A полиморфизма G1675A AGTR2 у лиц с хроническимстрессом, в то время как у пациентов с отсутствием стресса чаще встречалсяаллель 1675G данного полиморфизма.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
