Диссертация (1173314), страница 15
Текст из файла (страница 15)
В эту работу вошли результаты 8 рандомизированныхисследований, ранее проведённых в странах Европы и Азии, в которыхуровень резистентности к кларитромицину, амоксициллину и метронидазолусоставлял от 6,9% до 23,5%, от 0% до 1,8% и от 20,7 до 56,1%,соответственно. В общей сложности в анализ вошли данные 2516 пациентов.Показатель эффективности гибридной терапии в различных странахварьировал от 80% до 97,4% по результатам анализа ITT; и от 85,7% до99,1% по данным анализа PP. А средние показатели составили для анализаITT – 88,5% (95% ДИ: 86,7%–90,3%; n=1207), а для анализа РР – 93,3% (95%ДИ: 91,8%–94,8%; n=1109). Частота побочных явлений в группах сгибридной терапией в разных странах варьировала от 9% до 47,1%; в среднем– 24,7% (95% ДИ: 22,3%–27,1%).
При этом, наиболее часто пациентыжаловались на абдоминальную боль (1,4%–12,8%), диарею (0,5%–11,9%),изменение вкуса (1,0%–18,1%) и головную боль (0,5%–12,9%). По даннымцитируемого метаанализа гибридная терапия назначалась более чем 1200пациентам и при этом не приводила к появлению выраженных побочныхявлений, требующих отмены терапии.
Кроме того, она оказалась значительноэффективнее в сравнении с тройной терапией, что вероятно связано с ростомантибиотикорезистентности [87].В другом метаанализе [83], который обобщил результаты 12исследований (всего 1871 пациентов), эффективность гибридной терапиисоставила 77,7%–97,4% по данным анализа ITT и 82,6%–99,1% по данныманализа PP. Несмотря на высокую частоту развития нежелательных эффектов108терапии (45%–67,5%), лечение были вынуждены прекратить всего лишь от 0до 6,7% больных. Соответственно, показатель переносимости лечениядостигал 93,3%–100%.
Данный метаанализ также показал, что приотсутствиирезистентностиккларитромицинуиметронидазолу,эффективность ЭТ составляет 98,5%, а при наличии резистентности хотя бык одному из данных препаратов эффективность снижается до 80,0%.Помимо оценки эффективности ЭТ методами анализа ITT и PP, намибылтакжепроведёнмногофакторныйанализвозможныхпричиннеэффективности эрадикапции с использованием точного критерия Фишераи критерия хи-квадрат, в общей выборке (n=180) пациентов, с определениемОШ достижения эрадикации при наличии у пациента тех или иных факторовриска.При этом, несмотря на то, что снижение ОШ на успешную эрадикациюна 30% и более было отмечено для нескольких показателей (возраст свыше60 лет, курение, ожирение, наличие в анамнезе заболеваний органовдыхания, сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета 2 типа), тем неменее, отсутствие статистической достоверности (p > 0,05) не позволяет намсделать однозначных выводов о влиянии этих факторов на успех ЭТ.Наиболее низкое ОШ (0,41) и при этом же значение р, наиболееприближенное к целевому уровню (p = 0,059692) было установлено дляпоказателя ИМТ > 30 кг/м2, что позволяет говорить лишь о возможнойтенденции негативного влияния ожирения на успех эрадикации.
Что касаетсякритерия“хи-квадрат”,характеризующеговероятностьнеслучайногохарактера выявляемых закономерностей, то в отношении курения былопределён χ2 = 2,49, но со значением p-level = 0,114572, не позволяющимрассматривать этот фактор в качестве влияющего на результат ЭТ.Анаибольшая величина χ2 = 4,47, с достоверным значением p-level = 0,034495была установлена опять-таки для показателя ИМТ > 30 кг/м2.109Мы полагаем, что сравнительно небольшая статистическая мощностьнашего исследования не позволила полностью подтвердить, что ожирениеявляется значимым фактором, более чем вдвое снижающим шансы на успехЭТ хеликобактерной инфекции при любой схеме эрадикации.
Однаковыявленную в этом отношении тенденцию невозможно игнорировать,поскольку значения показателя ИМТ, превышающие 30 кг/м2, могутоказаться одним из предикторов резистентности к ЭТ, что важно учитыватьпри назначении лечения таким больным.Вместестем,эффективностьЭТзависитнетолькоотантибиотикорезистентности в регионе, но и от адекватной кислотосупрессиии уровня рН в желудке на фоне терапии. Адекватное подавление секреторнойфункции с длительным поддержанием в полости желудка уровня рН > 4обеспечивает трансформацию неактивных штаммов H. pylori в делящиесяформы, которые более чувствительны к применяемым антибактериальнымпрепаратам при проведении ЭТ, благодаря чему увеличивается вероятностьуспеха ЭТ [52, 74]. Кроме того, при уровне внутрижелудочного рН > 6увеличивается стабильность (удлиняется период полураспада) молекулантибактериальных средств (в частности, амоксициллина, кларитромицина)и, следовательно, повышается эффективность ЭТ [22, 52, 82].
В проведённомнами исследовании в схемах ЭТ, как было указано выше, использовалсяомепразол. В реальной клинической практике часто именно он являетсяпрепаратом выбора в виду доступности достаточно качественных инедорогих дженериков данной лекарственной молекулы, что повышаеткомплаенс пациента. Однако в тех случаях, когда эрадикация не достигаетсяс помощью ЭТ первой линии, существует вероятность, что одной извозможных причин этого может быть недостаточное подавление секреторнойфункции желудка.В связи с этим нами была проведена 48-часовая рН-метрия желудка 19110пациентам, давшим на это своё добровольное информированное согласие, из29 человек, у которых эрадикация H. pylori не была достигнута.
В процесседанного исследования нами выполнялась фармакологическая проба сомепразолом, с оценкой его антисекреторной активности для выявленияодной из вероятных причин неэффективности ЭТ. Такой подход позволяет вдальнейшем, при назначении ЭТ второй линии, при необходимостиобосновано рекомендовать данным пациентам назначение ИПП болеепоздних поколений (рабепразол, эзомепразол, декслансопразол), имеющихболее высокую антисекреторную активность.ПорезультатамрН-метриислучаевполнойрезистентностикомепразолу зафиксировано не было, однако, были выявлены 7 пациентов(трое из группы 1, двое – из группы 2 и двое из группы 3), у которых на фонеприёма ИПП был зафиксирован период времени с показателем рН > 4продолжительностью менее 16 часов в сутки, что свидетельствует онедостаточном подавлении кислотообразования в желудке. При этом запервые сутки исследования случаев выраженной гиперацидности, а такжеанацидности зафиксировано не было.
Таким образом, недостаточноекислотоподавление в данной когорте пациентов связано с недостаточнойантисекреторнойактивностьюназначенногоИПП,чтоможетбытьобусловлено индивидуальным профилем фармакокинетики омепразола,детерминируемым полиморфизмами CYP2C19 [16, 71, 91]. Так, по даннымодного из недавних исследований, частота полиморфизмов гена CYP2C19,которые обусловливают «быстрый» клиренс ИПП, в нашей стране составляет32,65–39,75% [88]. Однако в нашем случае мы можем в этом отношенииориентироваться только на литературные данные, поскольку определениегенетических особенностей пациентов не входило в задачи нашегоисследования.В связи с тем, что адекватное антисекреторное действие ИПП играет111важную роль в повышении эффективности практически любой изсовременных схем ЭТ, целесообразно изучать состояние кислотообразующейфункции желудка у пациентов, не ответивших на ЭТ первой линии, длявыявления случаев выраженной гиперацидности, а также выполнятьфармакологические пробы с целью подбора оптимального ИПП и егодозировки, позволяющей достичь адекватной кислотосупрессии в течениесуток.Такимобразом,48-часоваярН-метрияспроведениемфармакологической пробы с ИПП может помочь подобрать наиболееоптимальный антисекреторный препарат и его дозировку для схемы ЭТвторой линии.
При недостаточном кислотосупрессивном эффекте, ноотсутствии полной резистентности к ИПП, возможно или удвоить дозировкуранее назначенного препарата, или назначить один из ИПП более позднегопоколения (рабепразол, эзомепразол или декслансопразол). Такого родарекомендации мы давали своим пациентам, у которых по данным 48-часовойрН-метрии было зарегистрировано недостаточное антисекреторное действиеомепразола.
В случае обнаружения резистентности к применяемому ИПП,удвоение дозы не имеет смысла, поэтому единственной разумной тактикойдействия представляется замена препарата. Однако, как уже было сказановыше, полностью резистентных к омепразолу лиц в настоящем исследованиивыявлено не было.При сравнительном анализе безопасности классической тройной,четырехкомпонентной с препаратом висмута и гибридной схем ЭТ,наибольшая частота развития побочных явлений отмечена в группепациентов, получавших гибридную схему терапии. Хотя выявленные намипобочные явления, как правило, были умеренно выраженными во всехгруппах пациентов, в том числе и на фоне гибридной схемы, вместе с тем,двое пациентов на фоне этого лечения были вынуждены прервать курстерапии, и потому были исключены из исследования (из анализа РР). Тем не112менее, поскольку 96,7% пациентов, принимавших препараты по гибриднойсхеме ЭТ, благополучно завершили исследование, получив полный курсназначенных лекарственных средств, мы считаем, что безопасностьгибридной терапии находится на приемлемом уровне.По результатам ряда метаанализов частота нежелательных явлений прииспользовании гибридной схемы ЭТ выше на 5-12% по сравнению склассическими схемами ЭТ первой линии [41, 59, 67, 87].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
