Диссертация (1155371), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Дублетные сигналы протонов при С(5) и С(6) с КССВ6.6-7.5 Гц расположены в области 5.97-6.21 и 6.59-6.55 м.д., соответственно. В спектрах ЯМР 13Сдля всех соединений наблюдаются сигналы четвертичного углерода в области 87.3-90.8 м.д.,соответствующие атому углерода в положении 14a хроменоимидазоизохинолина, а такжесигналы С-8 со значениями химических сдвигов от 92.6 до 96.6 м.д.652.4 Многокомпонентная реакция N-(цианометильных) солей пиридиния с солямивинамидиния и енаминонамиНа следующем этапе исследования реакционной способности цианометильных солейазагетероцикловбылоприняторешениеизучитьвозможностьиспользования1,3-дикарбонильных соединений в качестве аналогов альдегидов салицилового типа.В качестве таких соединений было решено использовать 2-замещенные малоновыедиальдегиды.
По описанным в литературе методикам137,138 взаимодействием соответствующихзамещенных уксусных кислот с реагентом Вильсмейера были синтезированы перхлоратывинамидиния 14a-d (схема 2.15). Щелочным гидролизом соединений 14a,b были полученысоответствующие диальдегиды 15a,b.Схема 2.15Кроме этого, по методике, отработанной ранее для солей изохинолиния, были полученыхлориды N-(цианометил)пиридиния (схема 2.16). Реакции проводились при кипячении смесипиридина и хлорацетонитрила в ацетонитриле в течение 1, 2, 15 и 25 часов для солей 16a-dсоответственно.
Соли 16а,b,d выделялись простым фильтрованием реакционной смеси. В случаесоли 4-этилпиридина 16с ацетонитрил удаляют при пониженном давлении, затирают остаток сацетоном, отфильтровывают и сушат в эксикаторе над P2O5. Соль 16с очень гигроскопична ибыстро «оплывает» на воздухе. Хлорид 4-этил-N-(цианометил)пиридиния 16с также был полученв условиях микроволновой активации. Реакция проводилась в ДМФА при 150°С в течение 10минут, после охлаждения из реакционной массы было выделено путем затирания соединение 16с,однако выход его был значительно меньше – 43%.66Схема 2.16Валентные колебания полосы поглощения CN-группы в ИК спектрах солей 16расположены в области 2194-2200 см-1. Спектры 1H ЯМР характеризуются наличием синглетногосигнала с интегральной интенсивностью в 2 протона в области 6.10-6.32 м.д., соответствующегопротонам цианометильной группы.
Сигнал углерода циано-группы в спектрахС ЯМР13расположен в интервале 114.5-114.9 м.д.Далее нами была проведена реакция диальдегида 15a с солью 16b. В результате этоговзаимодействия, вместо ожидаемого пираноимидазопиридина VII, с маленьким выходом былвыделен пиридо[2,3-b]индолизин 18a (схема 2.17).Схема 2.17Врезультатепиридиниевыесолианализалитературывзаимодействуютоказалось,счто1,3-дикетонамисдвоенныеилицианометильныеα,β-ненасыщеннымикарбонильными соединениями с образованием замещенных по 2 и 4 положениям пиридо[2,3b]индолизин-10-карбонитрилов (схема 2.18).13967Схема 2.18Учитывая высокую значимость производных индолизина, мы решили продолжатьисследования о возможности использования 2-замещенных малоновых диальдегидов в синтезеподобных структур, поскольку это позволит получать недоступные ранее пиридоиндолизины,имеющие заместитель только в положении 3 пиридинового кольца.
Димеризация солейпиридиния in situ, в свою очередь, увеличит препаративность данного процесса.Дальнейшие попытки выделить целевые продукты в реакциях диальдегидов 15a,b ссолями пиридиния оказались неудачными – пиридоиндолизины образовывались с низкимивыходами и их не удавалось отделить от множества побочных продуктов.Более удачным оказалось использование в изучаемой реакции перхлоратов винамидиния14 – синтетических предшественников диальдегидов 15. Реакции также протекали собразованием многокомпонентных смесей, из которых удалось выделить целевые пиридо[2,3b]индолизин-10-карбонитрилы 17-20 в чистом виде, хоть и с небольшими выходами (схема 2.20).Оптимизацияусловийпроводиласьнареакциихлорида4-метил-N-(цианометил)пиридиния 16b и перхлората 2-фенил-N,N,N´,N´-тетраметилвинамидиния 14a(схема 2.19).
На основании полученных данных (таблица 2.7), учитывая время проведенияреакции и чистоту получаемых образцов, наиболее подходящим оказалось проведение указаннойреакции при кипячении в абсолютном этаноле в течение 25 часов в присутствии Et3N и в смесиi-PrOH : H2O 5 : 0.2 в присутствии ацетата аммония или Et3N при облучении реакционной смесимикроволновым излучением в течение 30 минут при температуре 150°С.68Схема 2.19Таблица 2.7ОснованиеРастворительУсловия реакцииВыход 18а, %Кипячение, 11 ч22Кипячение, 25 ч35Кипячение, 50 ч14EtOH : H2O 5 : 1MW, 190oC, 30 мин21i-PrOH : H2O 5 : 1MW, 190oC, 30 мин16ДМФАКипячение, 8 ч22i-PrOH : H2O 7 : 0.2Кипячение, 50 ч39i-PrOH : H2O 5 : 0.2MW, 150oC, 30 мин35i-PrOH : H2O 5 : 1MW, 150oC, 30 мин27MW, 190oC, 30 мин12MW, 190oC, 30 мин18MW, 190oC, 30 мин21Кипячение, 8 ч3Кипячение, 3 ч6EtOHабсEt3N(5 экв)Et3NEtOH : H2O(1 экв)5:1Et3NEtOH : H2O(10 экв)5:1Et2NHEtOH : H2O(5 экв)5:1NaOAcMeOH : H2O(5 экв)3:1K2CO3MeOH : H2O(3 экв)3:1(i-Pr)2EtNEtOHабс (2 мл, дляКипячение, 30 ч, к.т.
10(10 экв)растворения исходных)днейDBUEtOHк.т., 2 недели-NH4OAci-PrOH : H2O(5 экв)5 : 0.2MW, 150oC, 30 мин414169Далее нами была проведена серия экспериментов по синтезу пиридоиндолизинов 17-20 вусловиях микроволновой активации в присутствии ацетата аммония. Однако выделить в чистомвиде в этих условиях удалось лишь индолизин 17а – в остальных случаях в образующейсямногокомпонентной смеси присутствовали соединения, имеющие по данным LC-MS массу на 10единиц меньшую, чем соответствующие пиридоиндолизины, которые не удалось отделить отцелевых продуктов ни перекристаллизацией, ни колоночной хроматографией.В связи с этим, в общем случае, в качестве основания был использован триэтиламин.Реакции проводились при кипячении в сухом этаноле в течение 25-30 часов и в некоторыхслучаях в микроволновом реакторе (схема 2.20, таблица 2.8).
Выходы пиридо[2,3-b]индолизин10-карбонитрилов составляют 15-41%. Соединения 17a, 17c и 19с были выделены с помощьюколоночной хроматографии на оксиде алюминия, все остальные пиридоиндолизины выделялипростым фильтрованием реакционной смеси. Реакции с нитрофенилзамещенным перхлоратом14b протекают с осмолением реакционной смеси в любых условиях – выделить соответствующиепиридоиндолизины в чистом виде не удалось.Схема 2.20Таблица 2.8№17aR1HR2HОснованиеNH4OAcEt3NРастворительУсловияВыход, %MW, 150oC, 30 мин28EtOHабсКипячение, 25 ч29EtOHабсMW, 150oC, 30 мин28EtOHабсКипячение, 25 ч33i-PrOH : H2O5:117bHPh-п-ClEt3N17cHPh-п-FEt3NEtOHабсКипячение, 25 ч15Et3NEtOHабсКипячение, 25 ч35MW, 150oC, 30 мин41Кипячение, 25 ч38MW, 150oC, 30 мин2318a18bMeMePhPh-п-ClNH4OAcEt3Ni-PrOH : H2O5:1EtOHабс70Таблица 2.8 (продолжение)18сMePh-п-FEt3NКипячение, 30 ч38MW, 150oC, 30 мин12MW, 150oC, 30 мин8EtOHабсКипячение, 25 ч17EtOHабсEtOH : H2O19aEtPhEt3N5:119bEtPh-п-ClEt3NEtOHабсКипячение, 30 ч2819cEtPh-п-FEt3NEtOHабсКипячение, 30 ч20MW, 150oC, 30 мин23Кипячение, 25 ч36MW, 150oC, 30 мин32Кипячение, 25 ч40MW, 150oC, 30 мин20Кипячение, 25 ч29EtOH : H2O20aPhPhEt3N5:1EtOHабсEtOH : H2O20bPhPh-п-ClEt3N5:1EtOHабсEtOH : H2O20cPhPh-п-FEt3N5:1EtOHабсПолученные соединения были охарактеризованы данными ЯМР 1Н и 13С спектроскопии,масс-спектрометрии и элементного анализа.
Для перхлоратов винамидиния характеристичнымявляется наличие синглетного сигнала с интегральной интенсивностью в два протона в области7.67-7.82 м.д. Пиридо[2,3-b]индолизин-10-карбонитрилы 17-20 имеют в ИК спектрах полосупоглощения валентных колебаний циано-группы высокой интенсивности в области 2197-2208см-1.
В спектрах 1H ЯМР самыми слабопольными являются сигналы протонов H-6 (9.00-9.38 м.д.),H-2 (9.05-9.23 м.д.) и H-4 (8.93-9.11 м.д.). Сигнал протона H-6 представляет собой дублет с КССВ6.2-7.1 Гц, а сигналы протонов при С(2) и С(4) – синглеты или дублеты с КССВ 1.5-1.9 Гц. Сигналуглерода циано-группы в спектрах 13С ЯМР расположен между 115.3-116.2 м.д. Все углеродныеспектры характеризуются наличием сигнала четвертичного углерода в области 72.2-79.2 м.д.,относящегося к С-10 пиридоиндолизина. Для соединений, содержащих п-фторфенильныйзаместитель характерно наличие дублетов всех 6 углеродов фторсодержащего бензольногокольца: 161.1-164.1 м.д.
(КССВ 244.2-252.9 Гц), 116.0-117.3 (2С, КССВ 21.7-23.1 Гц), 129.0-129.3(2С, КССВ 8.7 Гц) и 129.6-134.1 (КССВ 2.9 Гц).71Перхлораты 14 вследствие своей высокой реакционной способности дают в реакциях ссолями пиридиния большое количество побочных продуктов. В связи с этим, а также с желаниемполучить 2-замещенные пиридоиндолизины, было решено изучить поведение в данной реакцииболее устойчивых енаминонов 21, синтез которых описан в литературе140.Соединения 21 были получены со средними выходами облучением смесей различныхметилкетонов с диметилацеталем диметилформамида в микроволновом реакторе при 150°С втечение 15 минут (схема 2.21):Схема 2.21В спектрах 1H ЯМР присутствуют дублеты протонов при кратной связи в области 5.026.43 и 7.45-7.89 м.д. с КССВ 11.9-12.6 Гц, что говорит о Е-конфигурации двойной связи.
Сигналыкарбонильной группы в спектрах13С ЯМР находятся между 186.4-194.9 м.д. ИК-спектрыенаминонов 21 характеризуются наличием полосы поглощения валентных колебаний C=O вобласти 1629-1653 см-1.Реакция соли пиридиния 16b c енаминоном 21с (схема 2.22) проводилась в присутствииразличных оснований, таких как Et3N, DIPEA, ацетаты натрия и аммония, карбонаты щелочныхметаллов.
В качестве растворителей были изучены спирты и их смеси с водой (Таблица 2.9).Оказалось, что наиболее эффективно данное взаимодействие протекает в смеси i-PrOH : H2O 3 :1 в присутствии в качестве основания Et3N или NaOAc. В отличие от реакций с перхлоратами,при кипячении реакционной смеси выход целевого продукта оказался более низким, чем примикроволновом облучении.Схема 2.2272Таблица 2.9Основание (B)Соотношениереагентов21 : 16 : BРастворительEtOH : H2O3:1EtOH : H2O1:1EtOHMeOH : H2O3:1Et3N1:3:5i-PrOH : H2O3:1DIPEANaOAcNH4OAcNa2CO31:3:1Cs2CO3MW, 150°С, 30 минEtOH : H2O3:11:3:1EtOH : H2O3:125412MW, 150°С, 30 минMW, 150°С, 60 минMW, 120°С, 30 минMW, 180°С, 30 минКипячение, 30 часEtOH : H2O3:1i-PrOH : H2O3:11:3:31:3:11 : 3 : 1.51 : 3 : 0.5Выход, %31MW, 150°С, 30 мин1:3:3K2CO3Условия4647333731364643145MW, 150°С, 30 мин1534142521Таким образом, исходя из полученных данных, реакции солей пиридиния 16 сенаминонами 21 были проведены в микроволновом реакторе в присутствии Et3N при температуре150°С в течение 30 минут.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
