Диссертация (1155371), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Несколько лет назад на кафедре органической химии Российскогоуниверситета дружбы народов была открыта и изучена новая домино-реакция N(цианометил)изохинолиниевых солей с салициловыми альдегидами, приводящая к образованиюхромено[2’3’:4,5]имидазо[1,2-a]изохинолинов I (схема 2.1).123,124 Мы предполагаем, что доминопроцесс начинается с конденсации Кнёвенагеля, приводящей к образованию интермедиата А, закоторой следует образование цвиттер-иона B.
Атака фенолят-аниона на нитрильную группуприводит к образованию хроменового интермедиата C. Внутримолекулярная нуклеофильнаяатака на положение 1 изохинолинового фрагмента приводит к интермедиату D, который далеепретерпевает [1,5]-протонный сдвиг.Схема 2.1В настоящей работе представилось интересным провести подобные превращения,заменив салициловый альдегид на его серосодержащий аналог. Производные тиохроменовпредставляют важный класс гетероциклических соединений, многие из которых проявляютполезную биологическую активность, а некоторые из них были испытаны и применены вкачествелекарственныхсредств.Тиосалициловыеальдегиды1a,bбылиполученывзаимодействием соответствующих о-фторбензальдегидов с безводным сульфидом натрия вДМФА в токе аргона (схема 2.2). Реакция проводилась в течение 1 часа при комнатнойтемпературе.
5-Нитро- и 5-бромтиосалициловый альдегиды 1a,b были выделены в видекоричневого масла и по данным LC-MS содержали примесь соответствующих тиосалициловыхкислот, выход соединений 1a,b указан с учетом данных LC-MS. Выделить указанные альдегиды53в чистом виде не удалось из-за их неустойчивости, в связи с чем они вводились в реакцию с N(цианометил)изохинолиниевыми солями без дополнительной очистки.Схема 2.2Реакция тиосалициловых альдегидов 1a,b с хлоридами N-(цианометил)изохинолиния, 6гидрокси-N-(цианометил)изохинолиния, 5-гидрокси-N-(цианометил)изохинолиния и 3-метил-N(цианометил)изохинолиния проводилась при кипячении в смеси MeOH-H2O-ТГФ в случаеальдегида 1a, и в смеси MeOH-H2O в случае альдегида 1b (схема 2.3).
ТГФ был добавлен в связис плохой растворимостью 5-нитротиосалицилового альдегида в метаноле. В качестве основанияв реакционную смесь было добавлено 0.2 эквивалента кристаллического карбоната натрия. Вовсех случаях реакции проводились в течение часа. Выходы тиохроменоимидазоизохинолиновсоставляют 21-66%.Схема 2.3Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР1H,13C, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии, состав подтвержден данными элементного анализа. Вмасс-спектрах тиохроменоимидазоизохинолинов наблюдаются пики ионов, соответствующих ихбрутто-формулам. ИК-спектры нитро-замещенных соединений 2a-d имеют характерные полосыпоглощения валентных колебаний нитро-группы в области 1515-1517 и 1334-1342 см-1.Характеристичные синглетные сигналы протонов метиленовой группы в спектрах ЯМР 1H синтегральной интенсивностью в два протона наблюдаются в области 4.49-5.08 м.д.542.2 Домино-реакция N-(цианометил)-5,10-дигидро[1]бензосилано[3,2-c]пиридиниевыхсолей с салициловыми альдегидами.Кроме указанных выше изохинолиновых систем, нами была предпринята попыткапровести подобные реакции на производных бензосиланопиридинов, синтез которых описан влитературе.133ЧетвертичныеN-(цианометил)-5,10-дигидро[1]бензосилано[3,2-c]пиридиниевыесоли3a,b и 4a,b получены алкилированием соответствующих бензосиланопиридинов хлор- илийодоацетонитрилом в кипящем ацетонитриле (схема 2.4).
Соли 3а, 4a и 4b не выпадают изреакционной смеси. Для выделения соли 4а ацетонитрил удаляется при пониженном давлении,бурый маслообразный остаток растворяется в ацетоне. Высаживание этилацетатом приводит квыпадению соли 4а в осадок. Соли 3а и 4b выделяются растиранием оставшегося после удалениярастворителя бурого масла с эфиром. Выходы иодидов 3b и 4b значительно выше, чем хлоридови использование иодоацетонитрила является предпочтительным (таблица 2.1).Схема 2.4Таблица 2.1СоединениеХВыход, %3aCl233bI544aCl484bI94Полученные соли бензосиланопиридинов характеризуются наличием в ИК-спектрахполос поглощения циано-группы со значениями 2358 см-1 для 3a и 2200 см-1 для 4a, полосапоглощения карбонильной группы соли 3a – 1658 см-1. В спектрах ЯМР 1H в области 0.55-0.64м.д.
наблюдаются синглетный сигнал с интегральной интенсивностью 6 протонов для солей 3 и2 синглетных сигнала с интегральными интенсивностями по 3 протона для солей 4соответствующие протонам метильных групп при атоме кремния. Сигналы протонов55цианометильной группы располагаются между 6.00-6.19 м.д и представляют собой синглет синтегральной интенсивностью на два протона для солей 3 и мультиплет или дублет на 2 протонас КССВ 3.9 Гц для солей 4a и 4b соответственно.
Кроме этого, спектры соединений 4a,bхарактеризуются наличием двух мультиплетов на 1 протон в области 2.38-2.43 и 2.49-2.56 (СH2CH=CH2), мультиплета при 5.48-5.60 м.д. (СH2-CH=CH2) и двух дублетов по 1 протону в области4.60-4.61 м.д. и 4.85-4.87 м.д. с КССВ 17.2 Гц и 10.5 Гц, соответственно (СH2-CH=CH2). СпектрыС ЯМР характеризуются наличием сигналов углеродов метильных групп при атоме кремния с13химическим сдвигом от -2.7 до -2.2 м.д.
и сигналом углерода циано-группы в области 114.2-115.0м.д.Домино-реакция солей 3 с салициловым альдегидом проводилась в метаноле вприсутствии 0.1М водного раствора карбоната натрия (схема 2.5, таблица 2.2). Целевой продукт5a был получен с небольшим выходом. Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом проводиласьв смеси метанол : вода 6 : 1.
Выход хроменоимидазопиридина 5b составил 32%. Однако, былообнаружено, что при стоянии на воздухе продукта 5b протекает постепенное окисление CH2группы пиранового кольца до карбонильной группы.Схема 2.5Таблица 2.2СоединениеRУсловия реакцииВыход, %5aHМеОН : 0.1 М р-р Na2CO3 6:195bBrMeOH : H2O 6:1, кр. Na2CO33256С четвертичной солью 4 нами были проведены реакции с салициловым и 5бромсалициловым альдегидами в аналогичных условиях (схема 2.6). В результате этоговзаимодействия были получены смеси двух региоизомеров, соотношение которых менялось взависимости от заместителя в исходном альдегиде (таблица 2.3).
Исходя из совокупности данныхВЭЖХ-МС и 1Н ЯМР-спектроскопии, для продуктов с 2-гидроксибензальдегидом данноесоотношение составляет 2 : 1, соответственно для соединений 6b и 6а, c 5-бром-2гидроксибензальдегидом 1 : 1. Соотнесение мажорного 6b и минорного 6а региоизомеров былопроизведено на основании сравнения интегральных интенсивностей синглетного сигналапротона H-14 соединения 6а в области 8.40 м.д. и дублета H-7 соединения 6b со значениемхимического сдвига 7.79 м.д.
и КССВ 6.3 Гц. Полученные смеси региоизомеров были разделеныс помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия. При попыткеразделения смеси на силикагеле наблюдается появление новых сигналов протонов в ЯМРспектре, предположительно отвечающих соединению с окисленной СН2-группой пирановогофрагмента.Схема 2.6Таблица 2.3СоотношениеR6a, 6bH7:21:2377a, 7bBr7:11:131МеОН : Н2ОСоотношение изомеров a : bОбщийСоединениявыходСтруктуры полученных соединений 5-7 были подтверждены комплексом спектральныхданных.
В спектрах ЯМР 1H соединений 5 присутствуют синглетный сигнал протонов двухметильных групп при атоме кремния с интегральной интенсивностью в 6 протонов со значениямихимического сдвига 0.56 м.д. и 0.53 м.д. соответственно для соединений 5а и 5b и синглетный57сигнал на 2 протона в 4.35 м.д. и 4.41 м.д., соответствующий протонам H-16 метиленовогомостика 5a и 5b соответственно. Синглетные сигналы протонов метильных групп соединений6a,b и 7a,b находятся в области 0.44-0.56 м.д.
Для соединений 6b и 7b характерно наличиесинглетного сигнала протонов с интегральной интенсивностью в 2 протона со значениямихимического сдвига 4.23-4.29 м.д. соответствующего протонам метиленовой группы пирановогофрагмента. Аналогичные протоны соединений 6a и 7a проявляются в спектрах 1H ЯМР в видедвух дублетов по одному протону в области 4.10-4.28 м.д. с КССВ 17.7-18.2 Гц. Синглетыпротонов H-7 и H-14 соединений 6a и 7a находятся при 7.53-7.68 м.д. и 8.40 м.д.
соответственно.Для соединений 6b и 7b характерно наличие дублетного сигнала протона H-6 в области 7.01-7.12и дублетного сигнала протона H-7 при 7.79-7.87 м.д. с КССВ 6.3-6.4 Гц. Углеродные спектрысоединений 5-7 характеризуются наличием сигналов углеродов метильных групп, связанных сатомом кремния, в области -1.6 – -0.9 м.д., а в 13С ЯМР спектрах соединений 5 дополнительноприсутствует сигнал углерода карбонильной группы со значением химического сдвига 186.1 м.д.Структура соединения 7b подтверждена рентгеноструктурным анализом (рис. 2.1).Молекула включает в себя два плоских фрагмента: первый образуют дигидропиридиновый,имидазольный, пирановый и бромзамещенный бензольный циклы (среднеквадратичноеотклонение атомов составляет 0.076 Å), второй – бензольный цикл, аннелированный сдигидросилановым циклом, и связанные с ним атомы кремния Si5 и углерода C16(среднеквадратичное отклонение атомов составляет 0.024 Å).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
