Диссертация (1155371), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Дальнейшаяциклизация B с последующей таутомеризацией интермедиата C дает целевые соединения 4-6(схема 1.3).Схема 1.3Вместоалифатическихиароматическихальдегидовможноиспользоватьигетероароматические, например, тиазол-4-карбоксальдегид32 или изоксазол-3-карбоксальдегид33в присутствии пиперидина в этаноле (схема 1.4). Выходы хроменов 7 и 8 ниже, чем их аналоговсфенильнымииалкильнымизаместителями.Соединения7,8показалинеплохую10цитотоксичность в in vitro испытаниях, что в дальнейшем может обуславливать интерес кподобным структурам и и приводить к поиску новых эффективных методов их синтеза.Схема 1.4Взаимодействие фенола с малононитрилом и салициловым альдегидом в присутствииоксида магния дает хромено[3,4-c]хромены 934 (схема 1.5).
Реакция проводится при кипячении вДМФА в течение 15-30 минут:Схема 1.5Как уже было показано, для синтеза 2-амино-4H-хроменов наиболее часто используютреакцию фенолов (нафтолов) с бензилиденмалононитрилами или трехкомпонентную реакциюфенолов, альдегидов и малононитрила с использованием различных катализаторов. Однако этареакция не применима к фенолам, имеющим электроноакцепторные заместители. В связи с этим,японскимиисследователямибылразработанспособполучения2-амино-4H-хроменоввзаимодействием малононитрила с о-хинонметидами 10, которые в свою очередь были полученыфотохимическим путем из о-(диметиламинометил)фенолов при комнатной температуре35 (cхема1.6).11Схема 1.62-Аминохромены 11 с электронодонорными заместителями были получены с высокимивыходами – 70-98%, выходы же хроменов с акцепторными заместителями не превышали 70%.Особый интерес среди полученных соединений представляют фторзамещенные производные,поскольку фторный заместитель часто оказывает глубокое влияние на биологические свойствацелевой молекулы, а другими способами получить их до настоящего времени не удалось.Четвертичные аммонийные соли 12 под действием DBU также превращаются всоответствующие орто-хинонметиды 13 (схема 1.7), дальнейшее взаимодействие которых сдинитрилом малоновой кислоты дает незамещенные по положению С(4) хромены 14.36Реакционная смесь выдерживается при кипячении в воде или этаноле не более 20 минут, авыходы целевых соединений 14 достигают 88%.Схема 1.7В 2015 г.
было описано энантиоселективное присоединение малононитрилов к охинонметидам, генерируемым из различных сульфонов 15.37 Реакция проводится в водномрастворе гидрокарбоната натрия при комнатной температуре с добавлением хиральногокатализатора (схема 1.8). В результате взаимодействия авторами были получены замещенныеаминохромены 16 с хорошими выходами (64-71%) и высокой энантиоселективностью (ee = 8594%).12Схема 1.8В 2010 году была показана возможность синтеза 2-амино-4H-хроменов с использованиемалкилизоцианидоввдигидроксибензофеноновкачественуклеофилов.38илиТрехкомпонентнаяреакция2,4-дигидроксиацетофенонов2,4сдиалкилацетилендикарбоксилатами в присутствии алкилизоцианидов протекает спонтанно прикомнатной температуре в дихлорметане без дополнительной активации исходных реагентов иприводит к образованию смеси хроменов 17 и 18 с довольно хорошими выходами (схема 1.9).Предположительно, соединения 17 и 18 являются результатом первоначального нуклеофильногоприсоединения алкилизоцианидов к ацетиленовым эфирам и последующего протонированияаддукта 1 : 1 с помощью ОН-кислоты.
Затем полученный положительно заряженный ион Aподвергается воздействию аниона ОН-кислоты из орто-положений относительно сильнойактивирующей группы, с образованием кетениминов B и C. Эти продукты присоединения могуттаутомеризоваться и затем циклизоваться в условиях реакции, давая целевые 2-амино-4Hхромены.13Схема 1.9Интересно отметить, что при использовании 2,4-дигидроксибензофенонов в качестве OHкислоты региоселективно образуются только хромены 17.Аналогичныепревращенияописаныдля6-гидроксихинолина39иN-арил-3-гидроксинафталин-2-карбоксамидов40 (схема 1.10).Схема 1.10Интересный пример четырехкомпонентного синтеза бензо[a]пирано[2,3-c]феназинов былпредложен в 2012 году иранскими учеными.41 Нагревание смеси фенилендиамина или 2,3диаминомалеонитрила,2-гидроксинафталин-1,4-диона,изоцианидаи14диалкилацетилендикарбоксилата до 100 °С в N,N-диметилформамиде без катализатора приводитк образованию соединений 21 (схема 1.11).Схема 1.11В общей сложности в данной реакции в однореакторном режиме происходит образованиедвух N-C, двух С-С и одной С-О связей.Из цианоацетамида и альдегидов салицилового типа можно получить соответствующиеиминохромены 22, которые под действием изонитрилов в присутствии 1.5 эквивалентовтрифторуксусной кислоты превращаются в 2-амино-4H-хромены 23.42 Реакцию можнорассматриватькакпоследовательноесопряженноеприсоединениесдальнейшейвнутримолекулярной перегруппировкой, протекающей через образование бисиминофурана D(схема 1.12).Схема 1.12154-Цианозамещенные 2-амино-4H-хромены можно получить из иминохромена итриметилсилилцианида в присутствии 15 моль% перхлората лития (схема 1.13)43:Схема 1.13При добавлении к замещенным иминохроменам β-нафтола в присутствии пиперидинаобразуются с выходами 65-90% соответствующие хромены 25, которые при кипячении в смесимуравьиной кислоты, метанола и толуола превращаются в пентациклические соединения 26(схема 1.14).44Схема 1.14На схеме 1.15 представлен метод синтеза 2-аминохроменов из кумаринов под действиемэтилцианоацетата в этаноле в присутствии этилата натрия45:Схема 1.15Взаимодействием салицилового альдегида с малононитрилом и тиомочевиной можетбыть получен хромено[4,3-d]пиримидин 28 (схема 1.16).46 Реакция проводится в кипящемабсолютном этаноле в присутствии триэтиламина:16Схема 1.16В 2014 году индийские ученые представили эффективный четырехкомпонентный синтезхроменопиразолов 3347 из АУЭ 29, гидразингидрата 30, замещенного салицилового альдегида 31и нитрокетен-N,S-ацеталя 32 в присутствии пиперидина в условиях отсутствия растворителя(схема 1.17).
Время реакции не превышает 3 часов, а выделение целевых соединений не требуетприбегать к таким методам как экстракция, колоночная хроматография и перекристаллизация –хроменопиразолы 33 получают простым фильтрованием после добавления к реакционной смесиэтанола.Схема 1.17На схеме 1.18 показан механизм получения хроменопиразолов 33. Первой стадиейданного 4-х компонентного домино-процесса является конденсация этилацетоацетата 29 сгидразином 30 с образованием пиразолона A.
Последующая конденсация Кневенагеляпромежуточного соединения A с салициловым альдегидом 31 приводит к образованию акцептораМихаэля B, который немедленно вступает в реакцию присоединения по Михаэлю с нитрокетенN,S-ацеталем32,даваянециклическийинтермедиатС.Последнийподвергаетсявнутримолекулярной фенольной O-циклизации с образованием целевого соединения 33.17Схема 1.18Введение пиразолона 3448, роданина 35 или кумарина 3649 в трехкомпонентную реакциюc салициловым альдегидом и динитрилом малоновой кислоты приводит к образованиюсоответствующих 4-гетероарилзамещенных хроменов 37-39 (схема 1.19).
Реакция быстро иэффективно проходит при перемешивании в этаноле при комнатной температуре в присутствииInCl3.Схема 1.1918Аналогичным образом, можно ввести в 4 положение хроменового фрагмента индольныйзаместитель(схема1.20).Дляэтогозамещенныеиндолывводятвреакциюсмалононитрилом/цианоацетатом и альдегидами салицилового типа. Реакцию можно проводитьбез растворителя в присутствии TBAF при температуре 60°С50 или в воде при комнатнойтемпературе с добавлением 12.5 моль% олеиновой кислоты51. В результате с выходом 77-92%образуются соединения 40 в виде смеси диастереомеров.Схема 1.20Насхеме1.21представленметодсинтеза4-индолилхроменов41из3-(2-гидроксибензилиден)-индолин-2-она и малононитрила.52 Реакцию проводят в ТГФ в присутствииэквивалентного количества карбоната натрия.
Так же как и в предыдущем случае взаимодействиепротекает не стереоспецифично, давая смесь диастереомеров в соотношении 1 : 1, которыеможно разделить хроматографически.Схема 1.21Реакция между салициловым альдегидом и 2 молекулами малононитрила илицианоацетата дает замещенные 2-амино-4H-хромены 42 с отличными выходами (схема 1.22). Вкачестве катализаторов в этой реакции могут быть использованы ацетат натрия, фторид калия53,54и диэтиламин55. Соединения 42 образуются в виде смеси диастереомеров.19Схема 1.22Процесс начинается с образования аниона малононитрила под действием катализатора,который затем вступает в конденсацию Кневенагеля с салициловым альдегидом.
Дальнейшаяциклизация и взаимодействие со второй молекулой аниона малононитрила дает желаемые 2аминохромены 42 (схема 1.23).Схема 1.23Если вместо одной молекулы малононитрила в эту реакцию ввести α,α-дицианоалкены56будут получены соединения 43 с выходами 65-88% (схема 1.24). Было показано, что наилучшиерезультаты могут быть достигнуты при проведении реакции в этаноле при комнатнойтемпературе в присутствии триэтиламина. Время проведения реакции не превышает 1 часа.Схема 1.2420Взаимодействие функционализированного нитроалкена 44 с малононитрилом илиэтилцианоацетатом дает соответствующие хромены 45 (схема 1.25).57 Реакция протекает свысокими выходами в воде, без добавления каких-либо иных катализаторов.
Проведение реакциив других растворителях, а также без растворителя, дает следовые количества целевых продуктов.Схема 1.25Образование водородных связей между молекулами воды и нитроолефина, по всейвидимости, увеличивает электрофильные свойства атома углерода в β-положении к нитрогруппе.В то же время водородные связи между водой и атомами водорода соединения с активированнойметиленовой группой увеличивают нуклеофильные свойства последнего. Таким образом, водаможет активировать и донор, и акцептор Михаэля к последующему присоединению (схема 1.26).Схема 1.26Партибаниколлегиполучилисериюзамещенных2-амино-3-нитро-4-(нитрометил)хроменов 4658 взаимодействием замещенных 2-(2-нитровинил)фенолов с N-метил1-(метилтио)-2-нитроэтен-1-амином (схема 1.27).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
