Диссертация (1155371), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Реакция легко протекает в метаноле прикомнатной температуре в присутствии 10 моль% DBU за 10-15 часов.21Схема 1.27Дополнительно было проведено исследование противораковых свойств полученныххроменов 46 (in silico и in vitro), которое показало значительную цитотоксическую активность 6метокси- и 6-этокси-N-метил-3-нитро-4-(нитрометил)-4H-хромен-2-аминов в отношении линийклеток HeLa и HEp-2.4-Нитроалкилзамещенные 2-аминохромены 47 образуются с хорошим выходом втрехкомпонентнойкаскаднойреакциисалициловогоальдегида,цианоацетатаилималононитрила и различных нитроалканов в условиях отсутствия растворителя (схема 1.28).59 Вкачестве оснований авторами были рассмотрены ацетат натрия и фторид калия. Реакцияпроводится при 60°С в течение 3 часов в случаях с NaOAc и в течение 1 часа с KF.Схема 1.282-Амино-4H-хромены 47 были получены в виде смеси диастереомеров, соотношениекоторых было установлено по спектрам ЯМР 1H.Все большее значение приобретает энантиоселективный синтез производных 2-амино-4Hхромено-3-карбонитрилов.
4-Нитрометил- и 4-аминохромены 48 и 49 могут быть полученывзаимодействиеммалононитрилас(E)-2-(2-нитровинил)феноламиилитрет-бутил-(2-гидроксифенил)(фенилсульфонил)метилкарбаматами соответственно (схема 1.29).6022Схема 1.29При использовании бифункциональных катализаторов на основе тиомочевины I и II (рис.1.2) с гибким диэдрическим углом между тиомочевинной группой и аминогруппой удаетсядостигнуть выходов целевых соединений 48 и 49 до 96 % и значений ee до 88%.Рисунок 1.2. Бифункциональные катализаторы на основе тиомочевиныПредположительно, процесс начинается с присоединения малононитрила по Михаэлю к(Е)-2-(2-нитровинил)фенолу стереоконтролируемым образом (промежуточное соединение Aимеет фиксированную конфигурацию за счет водородных связей с катализатором).Депротонирование гидроксильной группы (промежуточное соединение В) вызывает каскаднуюпоследовательность, с последующей атакой кислорода на цианогруппу с образованиемпромежуточного соединения С.
Таутомеризация последнего дает хромено-3-карбонитрилы 48 свысвобождением катализатора, который можно регенерировать и использовать для следующегоцикла (схема 1.30).23Схема 1.30В 2013 году Келинг Ху с коллегами показали, что в реакции малононитрила с (E)-2-(2нитровинил)фенолами в качестве органокатализаторов не менее эффективно работаютхиральные скварамидные производные III (рис. 1.3)61. Выходы целевых 2-амино-4-нитрометил4H-хромено-3-карбонитрилов составляют 80-99%, а значения ee в отдельных случаях достигают95%.Рисунок 1.3.
Хиральный скварамидный катализаторКроме соединений III ими был изучен катализ данного процесса тиофосфонамидами IV.62Предполагаемое переходное состояние изображено на схеме 1.31. По всей видимости происходитобразование водородных связей между диамидным фрагментом тиофосфоновой кислоты ифункционализированным нитроолефином и между анионом малононитрила и третичнойаминогруппойкатализатора.Затематакааниона,образованногодепротонированиеммалононитрила, по лицевой стороне приводит к образованию (S)-энантиомера в качествеосновного продукта.24Схема 1.314-Нитроалкил хромены можно также получить трехкомпонентной каскадной реакциейсалицилового альдегида, малононитрила/цианоацетата и нитрометана. Янг и коллеги показаливозможность получения целевых соединений 49 с высокими выходами и с высокими значениямиэнантиомерного избытка при проведении указанной реакции в присутствии хиральногокатализатора на основе тиомочевины V.63 Процесс начинается с конденсации Кневенагеля споследующей циклизацией с образованием интермедиата А, добавление нитрометана к которомув присутствии хирального катализатора дает желаемые 2-амино-4-нитрометил-4H-хромено-3карбонитрилы (cхема 1.32).Схема 1.32Многие природные соединения, содержащие связь С-P, обладают высокой биологическойактивностью.
Это обуславливает интерес последних лет к синтезу 2-амино-4H-хромен-4илфосфонатов и изучению их биологической активности. Трехкомпонентная реакция25салицилового альдегида, малононитрила/цианоацетата и триэтилфосфита/диэтилфосфонатаприводит к образованию желаемых продуктов 50. Процесс начинается с конденсацииКневенагеля, за которой следует циклизация по Пиннеру и фосфа-Михаэлевское присоединение(схема 1.33).Схема 1.33Реакция проводится в воде, этаноле или в условиях отсутствия растворителя вприсутствииразличныхоснований–гидрокарбонатанатрия64,гидроксидалития65,нанокристалического оксида магния66, ортофосфата калия67, EDDA68, TMG69 и вторичныхаминов70. Встречается проведение указанных превращений в присутствии каталитическихколичеств I2 в воде71, а также в среде PEG-400, каталитическое действие которогопредположительно заключается в образовании водородных связей с карбонильной группойсалициловогоальдегида,чтооблегчаетнуклеофильнуюатакумалононитрилаилицианоацетата72.
Супрамолекулярный катализ β-циклодекстрином за счет образования комплексавключения между салициловым альдегидом и β-CD также дает высокие результаты в синтезе 2амино-4H-хромен-4-илфософонатов73.Проведение биологических испытаний показало высокую антиоксидантную 71 изначительную противораковую активность на линиях клеток A549 и KB некоторых соединений5074.Не менее интересны структуры с оксиндольным фрагментом спиро-аннелированным с4H-хроменами.
Подобные соединения можно получить трехкомпонентной реакцией междуизатином, малононитрилом/цианоацетатом и α- или β-нафтолом (Схема 1.34). Взаимодействиепроводится в присутствии различных основных катализаторов, например, L-пролина75, описанополучение соединений 51 и 52 в глубоко эвтектической смеси мочевина-холинхлорид76.26Схема 1.34Аналогично,кипячениемсмеси2,4-дигидроксиацетофенонасизатиномималононитрилом в метаноле в присутствии гидроксида кальция77 можно получить хромены 53как показано на схеме 1.35:Схема 1.35Четырехкомпонентнаядомино-реакция2-гидроксинафталин-1,4-диона,о-фенилендиамина, изатина и малононитрила/цианоацетата в присутствии DABCO позволяетполучать бензопиранофеназины 54 с отличными выходами – 95-100% (схема 1.36).78 Реакцияполностью проходит за 10-15 минут при кипячении в этаноле.27Схема 1.36Взаимодействие 9,10-фенантрохинона с малононитрилом и β-нафтолом в присутствиигидроксида1-бутил-3-метилимидазолия79вусловияхотсутствиярастворителядаетсоответствующий хромен 55 с выходом 63%.
Реакция начинается с конденсации Кневенагелямежду малононитрилом и 9,10-фенантрохиноном за которой следует присоединение нафтола поМихаэлю к образовавшемуся аддукту A. Последующая циклизация и таутомерный протонныйсдвиг завершают образование целевого соединения 55 (схема 1.37).Схема 1.37Аналогично протекает реакция аценафтенхинона с малононитрилом и α-нафтолом поддействием триэтиламина (схема 1.38).80Схема 1.3828Замещенные фенолы также могут вступать в трехкомпонентную реакцию с аценафтеноми малононитрилом (схема 1.39).81 Реакция проходит под действием амино-модифицированногосиликагеля SBA-Pr-NH2 в течение 5-30 минут с образованием соответствующих хроменов 57 свыходами более 68%.Схема 1.39Интересен пример спиро-аннелирования к хроменовому кольцу пирролохинолинов58a,b.82 Реакция проводится при кипячении в этаноле в течение 40 минут, в качестве катализатораиспользуется N-метилпиперазин (схема 1.40).
Выходы хроменов 59a и 59b невысоки исоставляют 39 и 47% соответственно:Схема 1.401.2. Синтез производных хромено[2,3-b]пиридинов и хромено[2,3-d]пиримидиновОбъединение хроменового фрагмента с азотистыми гетероциклами в единую молекулудает новые классы соединений, которые могут обладать высокой биологической активностью.Наибольшее внимание среди таких структур уделено синтезу и изучению различныххроменопиридинов и хроменопиримидинов.
Среди них были обнаружены потенциальныелекарства против болезни Альцгеймера83, агонисты глюкокортикостероидных рецепторов84,соединения с антибактериальными85, антиоксидантными86 и другими полезными свойствами.29Взаимодействие оснований Манниха 60а,b с 2 экв малононитрила в ДМФА при 120 °Сприводит к образованию производных 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-b]пиридина 61a,b с выходами83 и 68% соответственно (схема 1.41).87Схема 1.41Данная псевдотрёхкомпонентная реакция, по-видимому, протекает через стадиюгенерирования о-метиленхинона A из основания Манниха, последующее присоединениемалононитрила по Михаэлю, внутримолекулярную гетероциклизацию и конденсациюобразовавшегося β-енаминонитрила B со вторым эквивалентом малононитрила, котораяприводит к построению пиридинового цикла.В 2014 году Элинсоном и коллегами было предложено эффективное каскадноевзаимодействие салицилового альдегида с 3 молекулами малононитрила, приводящее кхромено[2,3-b]пиридинам 62.88 В оптимальных электрокаталитических условиях в этаноле вприсутствии бромида натрия в качестве электролита при 78°С, плотности тока 5 мА/см 2 и 0.2Ф/моль электричества за 1 час соединения 62 образуются с выходом 80-90% (схема 1.42).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
