Диссертация (1154758), страница 16
Текст из файла (страница 16)
По данным литературы, широко применяемые ранее у детейтакиеантимикробныехлорамфеникол,препаратысегодняне(АМП)какиспользуютсяфуразолидон,всвязисгентамицин,доказаннымифармакокинетическими особенностями и токсичностью.Появились данные о высокой эффективности при ОКИ с синдромом колитафторхинолонов,чтообусловленоособенностямиихфармакокинетики,биодоступностью и высокой чувствительностью к ним сальмонелл и шигелл, но,возрастные ограничения в отношении фторхинолонов в России до сих пор несняты.Нерациональный выбор АМП приводил к необоснованному применениюкомбинированной антибактериальной терапии, которая применялась практически укаждого второго пациента (51,4%).В тоже время, АМП, эффективность которых была доказана в клиническихисследованиях, применялись редко: это парентеральные ЦС III 11,1%, макролиды– 0,3%, фторхинолоны – 10,8%.
При этом следует отметить, что ФХ могутиспользоваться у детей только при доказанной резистентности микроорганизмов кцефалоспоринамимакролидам.Выявленанизкаячастотачувствительности возбудителей ОКИ, осуществлялась только в 25,5%.изучения106После проведенных учебно-методических мероприятий (лекции, изданияорганизационно-методических писем, проведения практических занятий) спрактикующими врачами педиатрами и инфекционистами, врачами интернами,ординаторами,студентами,намипроведенвторойэтапфармакоэпидемиологического анализа в период 2007 – 2012 гг.Анализ полученных результатов в этот период выявил, что в 60,3% случаевдиагноз ОКИ устанавливался по клинической симптоматике заболевания, чтонесколько выше по сравнению с предыдущим периодом исследования (51,4%),снизилась частота лабораторного подтверждения с 48,6% (2002 – 2005 гг.) до39,7% на данном этапе исследования.По-прежнему сохранялась высокая частота использования АМП в терапииОКИ у детей (89,3%) с колебаниями в разные годы от 82,1% до 94%, притом, чтозаболевания чаще протекали в среднетяжелых формах (87,7%).Уменьшилась продолжительность антибактериальной терапии до 8,5±4,0 дняс колебаниями от 5 до 11 дней, сравнительно с периодом 2002 2005 гг.
14,5±5,0дней с колебаниями от 5 до 20 дней соответственно. Уменьшилась частотапарентерального введения АМП (49,8%) и увеличилась доля препаратов,назначаемых внутрь (50,2%).В структуре выбора АМП чаще по сравнению с предыдущими годами сталиназначаться ЦС III поколения (50,8%), использование которых колебалось от 23,8%в 2008 г., 41% в 2007 г., 63,3% в 2009 г., 59,4% - 2010 г., 55,2% в 2011 г. и 62,2% в2012 г.Среди цефалоспоринов преимущественно использовались парентеральныеформы ЦС (цефатаксим и цефтриаксон), а с 2009 г.
наряду с ними сталиприменяться и пероральные формы ЦС (цефиксим), доля которого составила47,4%.107Наряду с ЦС в лечении ОКИ у детей стали применяться фторхинолоны(ципрофлоксацин) в среднем (5,2%), доля которых в разные годы составила в2007 г. 5%, 2008 г. 8,6% и 2009 г. 6,4%, 2010 – 5,5%, 2011 – 1,8%, 2012 – 3,9%.Аминогликозиды (амикацин) использовались в терапии ОКИ в 2008 и 2009гг., 14,3% и 6,7%, соответственно.Реже в терапии ОКИ стали использоваться малоэффективные нитрофураны(фуразолидон): в 2007 г. 5,1%. Возросла частота назначения более эффективногопрепарата нифуроксазид с 2,6% в 2007 до 14,3% в 2008 г.Вединичныхслучаяхвкомбинированнойтерапиииспользовалисьмакролиды (азитромицин).Существенные изменения отмечены при анализе моно- и комбинированнойАМТ. По сравнению с предыдущим периодом исследования антимикробнаятерапия ОКИ в анализируемый период назначалась преимущественно в видемонотерапии в среднем до 89,2% и лишь в ряде случаев в виде комбинированнойтерапии: 2007 г.
17,9%, 2008 г. 14,3%, 2009 г. 8,7%, 2010 – 9%, 2011 – 7,7%,2012 – 7,2%.При использовании комбинированной терапии сохранялись нерациональныекомбинации АМП: в 2007 г. ЦС I + ЦС III поколений, ЦС I + АГ, ЦС III + ФХ,ФХ + фуразолидон, ФХ + АГ и АГ + нифуроксазид. В 2008 г. появилиськомбинации ЦС III + ФХ, ЦС III + нифуроксазид, АЗ + фуразолидон.
В 2009 г.наряду с рациональными комбинациями ЦС III + энтерофурил встречались инерациональные сочетания АБП ЦС III + АГ и ЦС III (цефатаксим+цефтриаксон)+ АГ. В последующие годы (20102012 гг.) чаще применялись рациональныекомбинации АБП: ЦС III + ФХ, ЦС III + нифуроксазид, АЗ + нифуроксазид, ЦС III+ АЗ.Обращает внимание, что в анализируемый период отмечались случаитерапии ОКИ без применения АМП от 10,3% в 2007 г. до 4,8% в 2008 г. и 6,7% в2009 г.108Однако наряду с АМП, эффективность которых была доказана припроведении клинических исследований, по-прежнему применялись препараты снедоказанной эффективностью (АГ, фуразолидон) и АМП (ципрофлоксацин),разрешенныевпедиатрическойпрактикеприподтвержденииантибиотикорезистентности возбудителей к ЦС.Ретроспективныйанализкартстационарногобольногодетскогоинфекционного отделения показал, что наибольшее число детей с ОКИ былоотмечено в 2009 г.
В структуре заболеваний преобладали случаи ОКИ сневыясненной этиологий, доля которых оказалась наибольшей в 2012 г. 68,2% и2009 г. 67,3%.Выявлена высокая частота вирусных диарей, которые преобладали вструктуре заболеваемости ОКИ среди детей в 2011 г. 40,3% и 2007 г. 39,9%, исохраняли по сравнению ОКИ с синдромом колита, лидирующие позиции в другиегоды: 2008 г. 30,3%, 2009 г. 22,3%, 2010 г. и 2012 г.
по 24,4%, среди которыхпреобладали сальмонеллезы. В структуре заболеваний детского инфекционногоотделения в 2010 г. доля сальмонеллезов составила 4,85%, а шигеллезов 1,2%.Результаты проспективного клинического исследования показали, что внастоящее время диагностика острых кишечных инфекций с синдромом колита повыраженности клинических симптомов без проведения бактериологическогоисследования затруднительна. В большинстве случаев 85,4% нашего исследованиябыл диагностирован сальмонеллез, протекающий с высокой лихорадкой иналичием примеси крови в кале. Оба исследуемых АМП продемонстрироваливысокую клиническую эффективность: азитромицин 96,6% и цефиксим 92,9%исходнуюдинамикуосновныхклиническихсимптомовзаболевания.Микробиологическая эффективность азитромицина всех ОКИ с синдромом колитау детей оказалась достоверно выше (90%), чем цефиксима 81,5% (p<0,001).Микробиологическая эффективность сальмонеллеза азитромицина составила81,8%, а цефиксима 52,6%.
Полученные результаты микробиологической109эффективностивозможносвязаныснизкойконцентрациейметаболитовцефиксима в собственной пластине слизистой оболочки кишки при достаточнойконцентрации в сыворотке крови.Проведенное клиническое исследованиеподтвердило высокую безопасность азитромицина и цефиксима в педиатрическойпрактике при лечении ОКИ с синдромом колита.Эффективное использование антимикробных препаратов невозможно безучета их фармакодинамической активности.
Наиболее объективными точнымметодом определения фармакодинамических параметров антибиотиков in vitroявляется метод изучения последовательных разведений штаммов микроорганизмов(МПК) АМП, позволяющим прогнозировать клиническую эффективность.Проведенноемикробиологическоеисследованиеустановиловысокуюфармакодинамическую активность выделенных сальмонелл к ЦС III поколения(цефотаксим, цефиксим). В ходе исследования выявлены клинические штаммысальмонелл, выходящие за пределы диапазона чувствительности ЦС III (по 1штамму МПК цефотаксима = 256 мг/л и МПК цефиксима = 512 мг/л).ВсевыделенныештаммысальмонеллпораспределениюМПКхарактеризовались фармакодинамической активностью к азитромицину из группы15-членных макролидов.
Значение МПК азитромицина по данным EUCASTустановлено только для «диких» штаммов Salmonella до значений 16 мг/л. Исходяиз этого штаммы, у которых МПК не превышает 16 мг/л, не имеют приобретенныхмеханизмов резистентности к азитромицину, что позволяет ориентировочносчитать их чувствительными к этому препарату [37].Распределение МПК штаммов сальмонелл к фторхинолонам показалогруппирование большинства штаммов в области низких значений. Однакораспределение МПК сальмонелл для налидиксовой кислоты показало наличиештаммов с МПК равной 126 мг/л и 256 мг/л (по 2,7%), что указывает на снижениечувствительности не только к налидиксовой кислоте, но и возрастанию рискамутаций, обусловливающих устойчивость к ФХ. В соответствии с современными110рекомендациямиопределениячувствительности(EUCAST,отечественнымиклиническимирекомендациямисальмонеллы2015)сиМПКципрофлоксацина в диапазоне > 0,06 мг/л указывают на наличие мутаций генов(gyrA и gyr B), обусловливающих синтез бактериальных ферментов (ДНК-гиразы итопизомеразы IV) и формирование резистентности тестируемых штаммовсальмонелл к ципрофлоксацину.
Появление таких штаммов сальмонелл можетбыть связано с высоким риском клинической неэффективности при эмпирическомподходе выбора АМП. Таким образом, современная интерпретация результатовМПК сальмонелл к ципрофлоксину позволяет констатировать появление ихрезистентности к препарату, которая составляет 24,32%.В связи с тем, что зарубежными рекомендациями данный препаратрассматриваетсякакпрепаратрезерваприналичииростаантибиотикорезистентности к цефалоспоринам III поколения, может возникнутьриск применения его и российскими врачами в подобной ситуации.
Выявленныйрост антибиотикорезистентности сальмонелл к ципрофлоксацину не позволяетрассматривать препарат для эмпирической терапии ОКИ с синдромом колита безопределения чувствительности выделенных штаммов в Смоленской области.Тестирование выделенных штаммов сальмонелл к ко-тримоксазолу показалогруппирование штаммов бактерий в области низких значений МПК, с единичнымиштаммами в диапазоне значений МПК=128 мг/л и 256 мг/л.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
