Диссертация (1154682), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В более поздних работах Ernande с соавт. [60]показали, что значения как продольной, так и радиальной деформации убессимптомных пациентов с диабетом снижаются после поправки на уровеньартериального давления, возраст и ИМТ. Значительная дисфункция ЛЖ поданным ТД была также отмечена у пациентов с СД 1 типа [25,83,168]. РезультатыТД и оценки скорости деформации в комплексе позволяют предположить, чтонарушение продольного укорочения ЛЖ, отражающее субэндокардиальнуюдисфункцию, является одним из наиболее ранних признаков диабетическойКМП. Диастолическая дисфункция ЛЖ при нормальных значениях ФВвыявляется у больных с СД 1 и 2 типа в отсутствие гипертрофии [23,85,158], что35указывает на то, что гипертрофия не является обязательным признаком диабетиндуцированной желудочковой дисфункции.
Различия в характере дисфункциижелудочков сердца при разных типах диабета, если таковые имеются, сложноописать точно ввиду того, что возраст и характер сопутствующей патологии несопоставимы в исследованиях с участием больных с СД 1 типа и СД 2 типа.Диастолическая дисфункция ЛЖ, которая оценивается по трансмитральномупотоку наполнения ЛЖ (а именно, как замедленная релаксация и/илипсевдонормализация потока наполнения), отмечалась у 47-75% бессимптомныхпациентов с нормальным уровнем АД и хорошо контролируемым СД[39,145,190].
Тканевая допплерография (ТД) является более чувствительнымметодом длявыявления дисфункцииЛЖ посравнению с обычнойтрансторакальной ЭхоКГ (рисунок 4). Данная методика позволяет оценитьскорость движения тканей миокарда в продольном направлении, а величинапиковой ранней диастолической скорости миокарда (E’) отражает глобальнуюдиастолическую функцию ЛЖ. Kosmala с соат.
[105] и Di Bonito с соавт. [54]сообщают в своих работах, что у пациентов с СД без АГ значения E’ былистатистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев. В исследованииBoyer с соавт. [39] при применении ТД у 63% бессимптомных больных с СДбыла выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ, в то время как обычная ТТЭ сдопплерометрией показала диастолическую дисфункцию лишь у 46% пациентов.Характернойособенностьюдиабетическойкардиомиопатииявляетсягипертрофия миокарда. Исследования “Strong Heart” и “Cardiovascular Health”выявили независимую связь между диабетом и гипертрофией миокарда(увеличениемассылевогожелудочкаитолщиныстенок),котораясопровождалась нарушением систолической и диастолической функции [52].Эти изменения в структуре миокарда были подтверждены в исследовании, гдебыла выявлена связь гипертрофии миокарда с уровнем гликемии у женщин сдиабетом независимо от АД [175].36Рисунок 4. Примеры результатов пульсовой и тканевой допплерографии уздоровых добровольцев и пациентов с СД.
На рисунках представленыкомпоненты трансмитрального потока у здоровых добровольцев (А) ипациентов с СД (В). На изображениях отмечены пиковые скорости во времяранней диастолы (Е) и поздней диастолы (А). Отношение Е/А наиллюстрациях А и В составляет 2,2 и 0,6, соответственно. На рисунках С иD представлены результаты тканевой допплерографии у здоровыхдобровольцев и пациентов с СД, соответственно, с расположениемконтрольного объема на фиброзном кольце митрального клапана в областимежжелудочковой перегородки. У пациентов с СД (D) отмечаются болеенизкие значения пиковой систолической скорости (S’) и пиковой раннейдиастолической скорости (E') (7,5 и 6,0 см/с, соответственно), чем у здоровыхдобровольцев (C; 8,5 и 15,0 см/с, соответственно).Диабет вызывает сосудисто-миокардиальное повреждение, в том числемикроангиопатию, гипертрофию миокарда, фиброз и повышение рискатромботическихсобытийпутемреализацииглюкозотоксичностиилипотоксичности [45,92,153].
Остается пока неясным, развиваются ли все этипатологические изменения единовременно. Однако необходимо отметить, чтоклинические данные, полученные в ходе исследования UKPDS35, доказывают,что частота развития макроангиопатии была выше, чем частота развитиямикроангиопатии, при том, что уровень HbA1C оставался относительно низким37[125,171]. Говоря о последовательности развития фиброза и микроангиопатии,стоит упомянуть более раннее исследование, касающееся пространственновременных изменений при ремоделировании миокарда, наблюдаемых в случаегипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), которое может помочь в решенииэтойпроблемы.Авторыотмечают,чтокоронарноемикрососудистоеремоделирование наблюдается тем чаще, чем менее интенсивно протекаетсопутствующий процесс миокардиального фиброза [31,47], что может указыватьна развитие микроангиопатии в сердце, предшествующее началу фиброза.При СД как глюкозотоксичность, так и липотоксичность являются основнымипричинами усиления оксидативного стресса и хронического воспаления, чтоприводит к развитию микроангиопатии [61,63,88].
Одним из основныхмедиаторов, опосредующих возникновение микроангиопатии, является системаAGE-RAGE (Advanced Glycation End products -Receptor for Advanced GycationEnd products) [73]. Важно отметить, что существует новый возможный механизмсвязи между AGE-RAGE и дипептидилпептидазой 4 (DPP4) [172], известнымпровоспалительным медиатором [87,191], вовлеченным в патофизиологиюсердечно-сосудистых заболеваний [123,132]. Диабет усиливает активность DPP4[112,164] и тем самым связывает фермент с работой системы AGE-RAGE. Всоответствиисэтим,результатынедавнихисследованийпозволяютпредположить, что ингибиторы DPP4 противодействуют макро- [124] имикрососудистому эндотелиальному повреждению [124] при СД благодарясвоимпротивовоспалительнымэффектам[120,124].Какимобразоммикроангиопатия вызывает дисфункцию миокарда? Ключевым моментомявляется снижение микроциркуляции в коронарном русле, приводящее кхронической миокардиальной ишемии вследствие недостатка компенсаторногоангиогенеза в ответ на ремоделирование миокарда (рисунок 5) [164,167].
Впротивоположность физиологическому процессу гипертрофии миокарда [97],развитиютакназываемого«сердцаспортсмена»,патологическоеремоделирование миокарда развивается в связи с отсутствием достаточного38уровня компенсаторного ангиогенеза, обусловленным характером нарушенияангиогенного потенциала, наблюдаемого на фоне АГ и СД [53,140], что приводитк последующему формированию диастолической дисфункции [107,140, 174].Рисунок 5. Патологическое ремоделирование миокарда и тканеваягипоксия в диабетическом сердце. Представленные изображения являютсяиммуногистохимическими микрофотографиями, на которых представленотипичное патологическое ремоделирование миокарда, наблюдаемое придиабете (сердце грызунов при стрептозоцин-индуцированном диабете).
Вдиабетическом сердце отмечается снижение плотности капилляров(окраска на CD31; точечное зеленое окрашивание на изображениях вверхнем ряду) и, как следствие, тканевая гипоксия (окраска Hypoxyprobe1;зеленые«пятна»наизображенияхвнижнемряду).Данныеколичественно представлены на графиках справа: изменение плотностикапилляров (сверху) и площадь положительной окраски Hypoxyprobe-1(внизу). * p<0,05; ** p<0,01. (Yasuko K. Bando., 2014).Гипертрофия миокарда представляет собой другую типичную характеристикудиабетической КМП. Одной из главных причин ее развития являетсясопутствующая гиперинсулинемия.
Инсулин обладает митогенной активностью39и способствует выживанию клеток в физиологических условиях, вызываягипертрофию кардиомиоцитов [146]. Действительно, у грызунов с СД 1 типа,опосредованнымстрептозотоцин-индуцированнымдефицитоминсулина,наблюдалась атрофия миокарда [96]. В миокарде имеются рецепторы инсулина,которые определяют физиологическую работу сигнальных каскадов с участиеминсулина,скоторымисвязаныпроцессыметаболического[56]имитохондриального ремоделирования [22,56,139]. Ученые согласны друг сдругом в том, что нарушение работы инсулиновых сигнальных каскадоввызывает формирование «порочного круга» в сердечно-сосудистой системе,преимущественно благодаря усилению окислительного стресса вследствиемитохондриальной дисфункции, даже в отсутствие сопутствующего СД, чтобыло несомненно подтверждено на модели СН с перегрузкой давлением [166].Другим значимым патологическим субстратом для развития диабетическойгипертрофии миокарда как было указано выше, является кардиальный стеатоз[130,136,148].Диабетспособствуетдислипидемиииметаболическомуремоделированию миокарда посредством повышения содержания свободныхжирных (СЖК) [56], что вызывает аномальное накопление триглицеридов (ТГ) ипромежуточных продуктов липидного обмена — церамидов — в миокарде[129,135] в дополнение к избыточному отложению эпикардиальной жировойткани.
Природа данного феномена остается не до конца выясненной; однаконесколько клинических исследований показали, что стеатоз сердца, даже настадии преддиабета, вызывает диастолическую дисфункцию, а магнитнорезонансная спектроскопия является хорошим методом для определенияаномального накопления ТГ в сердце [127,149]. СД изменяет состояниегемостаза, активность тромбоцитов и работу эндотелия сосудов, что в комплексевносит вклад в формирование специфического протромботического состояниясистемы гемостаза [82]. Аномальная активность тромбоцитов, в частности,наблюдается не только при СД [49], но и при преддиабетическом состоянии[170]. Как гипергликемия, так и гиперинсулинемия могут вызывать усиление40агрегации тромбоцитов путем стимуляции аномальной активации тромбоцитови оксидативного стресса [49, 156,170].
В целом, потенциальная польза отприменения антиагрегантов у пациентов с диабетом очень велика [42], однакоисследование JPAD показало, что применение аспирина в Японии не имелопреимуществ в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий упациентов, страдающих СД 2 типа [137]. В дополнение к тромботическимсобытиям в макрососудистом масштабе при СД также может возникать тромбозмикроциркуляторного русла [81]. Таким образом, повышение риска тромбозапри СД может быть связано с нарушением микроциркуляции в коронарном руслеи обусловленной им дисфункцией миокарда [40,90,140].
Необходимо такжеотметить, что имеется небольшое количество данных, указывающих на эффектантитромботической терапии при СН, ассоциированной с СД. Увеличениефиброза часто наблюдается при диабетической КМП. Эффект, оказываемый СДна процесс фиброза в миокарде, предположительно аналогичен механизмуразвития ДН [31,111]. Четыре первичных фактора, ответственных зафиброзирование в сердце при диабетической КМП, следующие: (1) РААС,которая активирует патологический каскад трансформирующего фактора ростабета (ТФР-бета) [111]; (2) система AGE-RAGE, которая подавляет обменколлагена вследствие формирования аномальных поперечных связей междунитямиколлагена[193];(3)гиперинсулинемия,котораянарушаетдифференцировку предшественников фибробластов [46]; и (4) нарушениерегуляции процесса деградации межклеточного матрикса ввиду наличиягипергликемии [185].Одним из современныхсостоянияподходов оценкисердечно-сосудистойсистемыструктурно-функциональногоприСДявляетсяизучениелевожелудочково-артериального сопряжения (ЛЖАС), являющейся важнейшейдетерминантой функционирования сердечно-сосудистой системы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
