Диссертация (1151487), страница 17
Текст из файла (страница 17)
28).Согласно полученным данным (табл. 6, 7), действие раствора цитратажелеза (III), как блокатора металлсвязывающей способности транспортныхбелков крови, перестает работать уже через пять часов после введения, когдаповедение препарата становится схожим с поведением без введениятрехвалентного железа, о чем свидетельствует отсутствие статистическидостоверной разницы между значениями результатов (рис.
27). Это связано,скорее всего, с доставкой железа транспортными белками в различные депо,а также появлением в крови большей порции радиоактивного галлия, за счетпостепенной экскреции из органов и тканей обратно в кровь.Очевидно,чтодополнительноевведениеблокадынетолькоблагоприятно сказывается на ранней визуализации воспалений, но ипредполагаетприменениепотенциальнойрадиоактивнойметки99короткоживущего изотопа галлия-68, чьи результаты биораспределениямаксимально схожи с фармакокинетикой67Ga-цитрата (табл. 8): препаратаналогичным образом активно накапливается в очаге воспаления (рис.
27) иинтенсивно выводится из организма (рис. 2). Из-за нецелесообразностиполучения значений биораспределения в более отдаленные сроки послевведения68Ga-цитрата, результаты для точек 5 ч и 24 ч былиаппроксимированы, опираясь на данные фармакокинетики 67Ga-цитрата.Таблица 8.
Влияние раствора цитрата железа (III) на накопление-выведение68Ga-цитрата в организме крысОрганы и тканиСодержание препарата, %/орг или %/г (%/мл)Время отбора проб органов и тканей, час0,5125*24*0,29±0,06 0,40±0,05 0,35±0,100,540,250,10±0,04 0,16±0,03 0,06±0,030,060,050,69±0,15 0,86±0,11 0,52±0,190,410,57Кровь, млМышца, гОчаг воспаления, гСуммарное68,31±3,36 87,98±5,35 97,16±1,63выведение98,2499,49* аппроксимированные значенияТаблица 9.
Коэффициенты дифференциального накопления для 68Ga-цитратаКДНОВ/МОВ/КМ/КВремя отбора проб органов и тканей, час0,5125*24*6,90±1,56 5,38±1,23 8,67±1,866,8311,402,38±0,42 2,15±0,36 1,49±0,190,762,280,35±0,11 0,40±0,13 0,17±0,040,110,20* аппроксимированные значения100КДН воспаление/кровьGa-68 (+Fe)Ga-67 (+Fe)Ga-67 (-Fe)32100612Время, часы1824Рисунок 27. Сравнение коэффициентов дифференциального накопления воспаление/кровьдля цитрата, меченного разными изотопами галлия в присутствии (+Fe) и без (-Fe) цитратажелеза (III)% от введенной активностиGa-68 (+Fe)Ga-67 (+Fe)Ga-67 (-Fe)1008060402000123Время, час45Рисунок 28.
Суммарное выведение цитрата, меченного разными изотопами галлия вприсутствии (+Fe) и без (-Fe) цитрата железа (III)Накопление 68Ga-цитрата через 60 минут после введения для остальныхорганов и тканей с и без дополнительного введения блокады представлено нарисунке 29.101% от введ.
активностиGa-68 (+Fe)Ga-68 (-Fe)6420Рисунок 29. Накопление 68Ga-цитрата через 60 минут после введения для остальныхорганов и тканей с и без дополнительного введения цитрата железа (III)Введенный 68Ga-цитрат без цитрата стабильного железа (III), согласнолитературнымлигандированиемданным,максимальнотранспортныхбелковбыстрои/илидиссоциируетобразуетсмолекулыгидролизованного галлия.
Такие макромолекулы имеют медленный ток впечени, откуда через желчный пузырь попадают в кишечник и выводятсяестественным путем из организма. Напротив, дополнительное введениеблокады перед введением68Ga-цитрата позволяет снизить активностьнакопления практически во всех органах и тканях – статистическидостоверная разница отсутствует только для почек и костной ткани.Таким образом, дополнительное внутривенное введение растворацитрата железа (III) позволяет решить важные задачи, стоящие передэмиссионной томографией:1. ускорение клиренса крови, выведения препарата из организма и, какследствие, снижение лучевых нагрузок на пациента;2. приближение процедуры сканирования через 30-60 минут, вместо ееоткладывания до 2-3 суток после введения препарата;1023.
применение более выгодного, с точки зрения ядерной медицины ирадиобиологии по ядерно-физическим характеристикам, изотопагаллия-68 для ПЭТ визуализации воспалений.3.3. Исследование математической модели кинетики транспорта68Ga-цитратаСогласноп.экспоненциальных2.3.2,методфункцийкамерныхкамерногомоделейипостроениянакопления-выведениядаетестественную возможность строить индивидуальные модели обращения РФПв критических органах и патологических очагах.
На рисунке 21 представленапростая камерная модель, описывающая кинетику68Ga-цитрата. Приначальных условиях B(0)=1; I(0)=0; L(0)=0; K(0)=0; C(0)=0; U(0)=0 и далееэкспериментальных данных накопления препарата во времени с помощьюрешениядифференциальныхуравненийидентифицировализначенияконстант скоростей накопления и выведения для всех исследуемых камер(табл. 10).Таблица 10. Значения исследуемых биологических констант скоростей длякамерной модели кинетики транспорта 68Ga-цитратаВведениеЗначения биологических констант скорости λ, ч-168GaцитратаIBBILBBLCLKBBKUKBС цитратом5,595* 0,043 0,027 →0 0,013 6,252* →0 0,028 0,016железа (III)Без цитрата3,853* 0,058 0,245 0,044 0,198 7,841* 0,022железа (III)→00,063Константа физического распада 68Ga 0,613 ч-1* Резкое накопление в течение 30 минут после введения 68Ga-цитратаСледует отметить, что почти любая константа скорости являетсяодновременно для одной камеры константой накопления, а для другойвыведения.Физическаяскоростьраспадагаллия-68многимбольше,чем103биологические скорости выведения из камер (табл.
10), что означает болеебыстрый распад радионуклида по сравнению с его выведением и, какследствие, формирование меньших лучевых нагрузок. Анализ камерноймодели кинетики транспорта на основе результатов, представленных втаблице 10, показал, что после внутривенного введения происходитмаксимально быстрая миграция препарата из крови в очаг воспаления ипочки, независимо от способа введения (с/без цитрата железа).68Ga-цитрат, введенный без цитрата железа (III), стремительнонакапливался в печени. Затем около 80% препарата из печени мигрировало вкишечник и впоследствии экскретировалось из организма, а 20% попадалообратно в кровь.
Определить точную скорость транспорта РФП из почекобратно в кровь достоверно не представилось возможным в силу постояннойфильтрации крови через них, однако скорость аккумуляции68Ga-цитрата вмоче стремилась к нулю, что могло быть следствием чрезмерного связываниягаллия с транспортными белками крови и низкой возможностью выведениятаких молекул мочевыделительной системой.Напротив,68Ga-цитрат, введенный с цитратом железа (III), почти вдевять раз медленнее накапливался в печени и в пятнадцать раз медленнеепокидал ее через желчные протоки в сторону двенадцатиперстной кишки.Препарат на 45% активнее (по времени) аккумулировался в очаге воспаленияи на 25% медленнее выводился из него, что явилось, несомненно,положительным фактором с точки зрения визуализации.
Более активнаяэкскреция с мочой обусловлена, видимо, выведением галлия-68 в составенизкомолекулярных соединений.Изменение значений эффективных констант скоростей для68Ga-цитрата при дополнительном введении цитрата железа (III), несомненно,приводит к изменению фармакокинетических параметров для большинстваинтересующих камер (табл. 11).104Таблица 11. Значения фармакокинетических параметров для68Ga-цитрата(камеры выведения не представлены)Вв.ЦЖКамераКровь BОчагвоспаления IПечень LПочки KДаНетДаНетДаНетДаНетПлощадьКлиренспод кривойкБк/мл · чмл/ч11,4±1,5157,3±18,979,4±9,522,7±2,7279,7±33,66,4±0,968,4±8,326,3±3,270,7±8,425,4±3,1130,3±14,913,8±1,6399,9±45,64,5±0,51267,6±98,61,4±0,2Объембиораспред.мл250,0±29,833,5±3,99,8±1,239,2±4,741,5±5,121,0±2,77,0±0,72,2±0,3Средняяконц-циякБк/мл7,2±0,953,7±6,5183,5±22,345,9±5,543,4±5,285,7±10,3256,4±30,9819,2±94,1Согласно формуле (9), при снижении площади под кривой (рис.
30)прямо пропорционально увеличивался клиренс введенного РФП из камеры(рис. 31). Увеличение клиренса определенных камер приводит к разбавлениюрадиоактивности и снижению лучевых нагрузок. Так, клиренс крови отгаллия-68 в присутствии цитрата железа (III) увеличился почти в семь раз,напротив, клиренс камеры воспаления уменьшился в 4,1±0,5 раз, чтоподразумевает визуализацию патологических очагов в течение длительноговремени. При дополнительном введении цитрата стабильного железа (III)исследуемый препарат примерно в 2-3 раза быстрее покидает камеры печении почек (табл. 11).Таким образом, исследование камерной математической моделикинетикитранспортаколичественнорадиофармацевтическогоподтвердило,чтопрепаратадополнительное68Ga-цитратвведениецитратастабильного железа положительно сказывается на изменении камерногонакопления-выведения и, как следствие, на изменении фармакокинетическихпараметров.105Рисунок 30.
Сравнение площадей под кривой, описывающих динамику накоплениявыведения радиофармацевтического препарата 68Ga-цитрат, для исследуемых камер с/бездополнительного введения цитрата железа (III)Рисунок 31. Сравнение значений клиренса исследуемых камер отрадиофармацевтического препарата 68Ga-цитрат с/без дополнительного введения цитратажелеза (III)Важнымкритериемдляоценкифункциональнойпригодностирадиофармацевтического препарата является оценка биологических иэффективных периодов полувыведения из органов и тканей. Данные о106биологическом и эффективном периодах полувыведения для68Ga-цитрата спредварительным и без предварительного введения цитрата стабильногожелеза (III) рассчитывались, исходя из данных динамики распределения иформул (6) и (7), соответственно, и представлены в таблице 12.Таблица12.Биологическиеиэффективныепериоды(вчасах)полувыведения 68Ga-цитрата (радиоактивности) из органов и тканейОрган/тканьКровьМягкие тканиВоспалениеОбщеевыведениеС предварительным введениемцитрата железа (III)Биологический ЭффективныйБез предварительного введенияцитрата железа (III)Биологический Эффективный11,415,816,11,031,051,0663,010,211,91,111,021,035,30,9353,31,11При дополнительном введении цитрата железа (III) биологическийпериод полувыведения препарата из крови сократился почти в шесть раз,что примерно коррелирует со значениями клиренса крови от препарата,представленными в таблице 11.
Более быстрое очищение крови от галлия-68привело к более активному и быстрому накоплению РФП в очагевоспаления.Однако,согласнополученнымданным(табл.12),дополнительное введение трехвалентного железа значительно не повлиялона «вымывание» препарата из патологического очага и мягких тканей(мышечной ткани). Очевидно предположить, что дополнительноевведение цитрата железа (III) не столько влияет на скорость выведения68Ga-цитрата из камер, сколько на скорость его накопления в камерах.Но, следует отметить, что без цитрата железа (III) 68Ga-цитрат почти в 10 размедленнее экскретировался из организма, что согласуется с результатами овыведении препарата, представленными на рисунке 28. Опираясь напредположение о влиянии цитрата железа (III) больше на накопление, чемна выведение, можно сделать вывод, что быстрое выведение препарата смочой из организма связано в большей степени со скоростью накопления в107нем радиоактивности и естественной реакцией организма его (мочевогопузыря) экскреции.Эффективные периоды полувыведения в большей степени зависят отфизического периода полураспада галлия-68 (67,7 минут), поэтому, как ужеотмечали выше, галлий-68 намного быстрее физически распадается, чембиологически выводится.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
