Автореферат (1151486)
Текст из файла
На правах рукописиЛУНЁВАлександр СергеевичЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИПРИМЕНЕНИЯ 68Ga-ЦИТРАТА ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЕТОДОМПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ03.01.01 – РадиобиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата биологических наукМосква – 20162Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего образования«Московская государственная академия ветеринарной медицины ибиотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»(ФГБОУ ВО МГАВМиБ – МВА имени К.И.
Скрябина)Научныйруководитель:доктор биологических наук, Лауреат премииправительстваРФ,профессор,заведующийкафедрой радиобиологии и вирусологии им. акад.А.Д Белова и В.Н. Сюрина ФГБОУ ВО МГАВМиБ –МВА имени К.И. СкрябинаЛысенко Николай ПетровичОфициальныеоппоненты:Петриев Василий Михайловичдоктор биологических наук, ведущий научныйсотрудникМедицинскогорадиологическогонаучного центра им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ«Национальный медицинский исследовательскийрадиологический центр» Минздрава РоссииСоболев Александр Сергеевичдоктор биологических наук, профессор кафедрыбиофизики биологического факультета ФГБОУ ВО«Московский государственный университет им.М.В.
Ломоносова»Ведущаяорганизация:ФГБУ «Российский онкологический научный центримени Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииЗащита состоится «28» сентября 2016 года в 1230 на заседаниидиссертационного совета Д 220.042.04 по защите докторских и кандидатскихдиссертаций при ФГБОУ ВО МГАВМиБ – МВА имени К.И. Скрябина поадресу: 109472 Москва, ул. Академика Скрябина, дом 23 в зале заседанияученого совета. Тел.: (495) 377-93-83.С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУВО МГАВМиБ – МВА имени К.И. Скрябина.Автореферат разослан «____» _________________ 2016 года и размещен насайтах http://www.mgavm.ru и http://www.vak3.ed.gov.ru/.Ученый секретарьдиссертационного совета, к.в.н.Фомина В.Д.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьисследования.Воспалительныепроцессысопровождают практически все известные заболевания инфекционной инеинфекционной природы.
Особо важно предупреждение воспалений наранних стадиях, поэтому своевременная диагностика и/или визуализациявоспалений с последующим купированием угроз осложнения и, какследствие, летального исхода остается одной из наиболее актуальныхпроблем современной медицины. Для ее решения используются достиженияи конкретные результаты исследований в сфере многих фундаментальныхнаук. Одним из таких направлений является ядерная медицина,использующая открытые радионуклиды в составе радиофармпрепаратов(РФП) и свойство атомных ядер подвергаться радиоактивному распаду длядиагностики и терапии в различных областях научной и практическоймедицины. Мировое производство и потребление РФП ежегодно растет на 1015% (Сомов Д.В. и др., 2012).
Для России ядерная медицина и открытиеновых центров ядерной медицины является одним из приоритетныхнаправлений развития отечественного здравоохранения. Следует отметить,что в нашу страну не импортируются РФП; это единственная группалекарственных средств, где используются только отечественные препараты.Степень разработанности проблемы. Визуализация воспалительных иинфекционных процессов с использованием РФП методами эмиссионнойтомографии основывается на локальных физико-химических изменениях впораженной ткани и позволяет отразить функциональный статус патологии,тогда как другие современные методы (КТ, МРТ, УЗИ) опираются наморфофизиологические изменения в тканях, что лишает возможности оценитьпатологию на ранней стадии развития (Bollow M.
et al., 2002). Традиционно«золотым стандартом» для визуализации воспалений считаются 99mTc- или111In-меченные лейкоциты (Davina K., 2003). Однако их анализ и большинствадругих РФП для визуализации воспалений (van Eerd J.E.M. et al., 2005;Bleeker-Rovers C.P. et al., 2007; Meller J. et al., 2007 и др.) подталкиваетученых и клиницистов к поиску и разработке новых РФП, особенно дляпозитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), в связи с ее бурным развитиеми внедрением в нашей стране и за рубежом.Одним из таких РФП является 68Ga-цитрат – аналог 67Ga-цитрата,применяющегося в однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии(ОФЭКТ) с 70-х гг. прошлого столетия. В литературе описаны несколькометаболических путей накопления галлия в очагах воспаления, в той илииной мере связанные с мечением транспортных белков крови in vivo (MoerleinS.M., Welch M.J., 1981; Harris W.R., Pecoraro V.L., 1983; Martinez J.L. et al.,1990).
Однако достаточное связывание 67Ga (T½ 78,28 ч) с белками кровиприводит к ее медленному клиренсу от радиоактивности, соответственно,более длительному периоду накопления в патологических очагах иоткладыванию процедуры сканирования (до 72 ч), что исключаетвозможность применения короткоживущего изотопа галлия-68 (T½ 67,7минут) для ПЭТ.
Одним из путей решения этой задачи предполагается в/в4введение дополнительных химических агентов (со схожими с галлиемфизико-химическими свойствами), которые будут конкурировать срадиоактивным галлием в присоединении к белкам крови, таким образом,освобождая большое количество свободного радиоактивного галлия и делаяего доступным для таргетного (целевого) накопления. Наиболее близким посвойствам является трехвалентное железо, поэтому в рамках исследованийнастоящей диссертационной работы была исследована возможностьиспользования физиологически приемлемых соединений трехвалентногожелеза (к примеру, цитрата железа) для блокирования металлсвязывающейспособности транспортных белков крови.Актуальность и отсутствие расширенных исследований препарата 68Gaцитрат с его свойствами в качестве нового диагностического средства присовместном введении с цитратом железа (III) обуславливает необходимостьпроведения исследований, направленных на обоснование возможностиприменения 68Ga-цитрата для быстрой визуализации воспалительныхпроцессов методом ПЭТ.Цель настоящего исследования заключается в экспериментальномобосновании возможности применения радиофармацевтического препарата68Ga-цитрат для визуализации воспалительных процессов методомпозитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Исходя из поставленной цели,необходимо решить следующие задачи:1.Исследовать влияние раствора цитрата железа (III) in vitro насвязывание галлия-68 с трансферрином в реакционной смеси;2.Исследовать биораспределение 67/68Ga-цитрата in vivo с и бездополнительного введения цитрата стабильного железа (III);3.Исследовать и оценить возможность применения 68Ga-цитрата длябыстрой визуализации смоделированных воспалительных процессовметодом позитронно-эмиссионной томографии;4.Исследовать и оценить токсикологические свойства лиофилизатов дляприготовления радиофармацевтического препарата 68Ga-цитрат ирадиофармацевтической композиции 68Ga-цитрата с цитратомстабильного железа (III);5.Рассчитать прогнозные значения поглощенных доз, создаваемых ворганах и тканях, при введении 68Ga-цитрата и оценить радиационнуюбезопасность его применения.Научная новизна.
Проведено систематическое изучение поведенияGa-цитрата в присутствии цитрата стабильного железа (III) (и без него) вэкспериментах in vitro и in vivo. Исследован характер биораспределения, атакже получены данные биологических и эффективных периодовполувыведения 68Ga-цитрата из органов и тканей, подтверждающие еговыраженную инфламатотропность (от лат. inflammatio – воспаление).Впервые для оценки безопасности применения радиофармацевтическогопрепарата 68Ga-цитрат и радиофармацевтической композиции 68Ga-цитрата сцитратом стабильного железа (III) изучены токсические свойства ихкомпонентов для приготовления в виде растворов лиофилизатов из685наработанных партий (ООО «ДИАМЕД», Москва).
Впервые рассчитаны иисследованы прогнозные значения поглощенных и эффективных доз дляоценки радиационной безопасности применения 68Ga-цитрата приэквивалентном пересчете на человека. На основании полученных результатоввпервые разработан и защищен патентом РФ способ быстрой визуализациивоспалительных процессов с помощью радиофармацевтической композиции68Ga-цитрата с цитратом стабильного железа (III) методом позитронноэмиссионной томографии.Теоретическая и практическая значимость исследования. Описанавозможность применения 68Ga-цитрата для быстрой визуализациивоспалительных процессов методом позитронно-эмиссионной томографии.Теоретически обоснована и экспериментально доказана выраженнаяинфламатотропность (его функциональная пригодность) препарата 68Gaцитрат в организме лабораторных животных (мышей и крыс) и безопасностьего применения.
В результате систематического изучения поведения 68Gaцитрата в присутствии цитрата стабильного железа (III) (и без него)установлено, что дополнительное введение раствора цитрата железа (III)нужной концентрации позволяет достигнуть высокой аккумуляции РФП вочагах воспаления уже через 30-60 минут после введения. Таким образом,68Ga-цитрат, совместно с цитратом стабильного железа (III), может бытьиспользован для быстрой визуализации воспалительных процессов методомпозитронно-эмиссионной томографии в медицинских исследованиях.Методы проведения и результаты исследований настоящейдиссертационной работы используются в учебном процессе при чтениилекций и проведении лабораторно-практических занятий по радиобиологиина кафедре радиобиологии и вирусологии им. акад.
А.Д Белова и В.Н.Сюрина ФГБОУ ВО МГАВМиБ – МВА им. К.И. Скрябина.Методологияиметодыдиссертационногоисследования.Методологической основой исследования послужили традиционные подходы,теоретические и экспериментальные наработки к исследованиюфункциональной пригодности и безопасности РФП и системного анализаполученныхрезультатов.Методологияисследованияопределилацелесообразность использования комплексного подхода, включающегорадиохимические, биологические, физические и математические методовисследования.Экспериментальныеисследованиявыполненынасертифицированном и поверенном научном оборудовании с использованиематтестованных методик в аккредитованных лабораториях.1.2.Основные положения, выносимые на защиту:Результаты систематического изучения поведения 67/68Ga-цитратаприсутствии цитрата стабильного железа (III) (и без него)экспериментах in vitro и in vivo;Способ визуализации смоделированных воспалительных процессовпомощью радиофармацевтической композиции 68Ga-цитратаввсс63.4.цитратом стабильного железа (III) методом позитронно-эмиссионнойтомографии через 30-60 минут после ее введения;Оценка общих токсикологических свойств растворов лиофилизатов дляприготовления радиофармацевтического препарата 68Ga-цитрат ирадиофармацевтической композиции 68Ga-цитрата с цитратомстабильного железа (III);Расчет прогнозных значений поглощенных и эквивалентных доз дляоценки радиационной безопасности применения 68Ga-цитратасовместно с цитратом железа (III) при эквивалентном пересчете начеловека.Степень достоверности работы.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
