Диссертация (1151487), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Гибель животныхотмечали лишь для высоких доз введения Фероцита. Лиофилизаты врекомендуемыхдляклиническогоприменениядозахнеоказывалитоксического эффекта, влияющего на статистически значимые измененияосновных гематологических и биохимических показателей крови. Послевведения десятикратной дозы Фероцита наблюдали симптомы токсическогогепатита,носящиефункционально-обратимыйхарактер.Полученныерезультаты позволяют характеризовать лиофилизаты как безопасные длядальнейшего клинического применения в радионуклидной диагностике длявизуализации воспалительных процессов методом ПЭТ.1256.
ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ ИОЦЕНКА РАДИАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ 68GaЦИТРАТА. РАСЧЕТ ПРОГНОЗНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ПОГЛОЩЕННЫХДОЗ, СОЗДАВАЕМЫХ В ОРГАНАХ И ТКАНЯХ, ПРИ ВВЕДЕНИИ68Результаты,Ga-ЦИТРАТАпредставленныениже,попрогнозномурасчетупоглощенных доз являются вероятностными, так как экстраполированы сорганизма лабораторных животных на человека, и могут служить для оценкиобщей дозиметрической картины. Важно отметить, что создаваемыепоглощенные дозы в организме человека крайне индивидуальны, поэтому вусловиях клиники при проведении диагностических и терапевтическихмероприятий с применением РФП необходимо вести учет создаваемыхлучевых нагрузок и безопасности персонально. Иными словами, дозиметрияРФП и дозиметрическое планирование при проведении радионуклиднойдиагностики или терапии должны быть персонализированы.Для получения величин накапливаемой активности (резидентноговремени) всех органов и тканей были использованы экстраполированныезначения на организм человека по данным распределения препарата68Ga-цитрата с использованием программы OLINDA/EXM 1.0.Физический смысл накапливаемой (резидентного времени) активностиN показывает, какая активность радионуклида (МБк) в исследуемом органеили ткани накопится за 1 час при введении препарата активностью 1 МБк.
Всвою очередь суммарный фактор дозы ∑ показывает, какая поглощеннаядоза (мГр) формируется в органе или ткани i за счет собственногонакопления и окружающих ее органов или тканей j за 1 час при введениипрепарата активностью 1 МБк. При расчете факторов дозы учитывалисьядерно-физические характеристики изотопа галлия-68. Суммарное значениефактора дозы зависит от вклада в поглощенную дозу соседних органов итканей, а также накопления в них. К примеру, для селезенки фактор дозы,выше (табл.
16), чем для остальных органов, но формируемая поглощенная126доза в ней меньше (табл. 17).Таблица 16. Значения накапливаемой активности и суммарных факторов доздля исследуемых органов и тканейОрганы и тканиНакапливаемая активностьМБк∙чN,Суммарный фактормГрдозы ∑ ,Кровь, млЛегкиеСердцеЖелудокПеченьПочкиСелезенкаМышца, гБедро, нормаКишечник1,3·10-27,6·10-32,3·10-32,9·10-39,2·10-33,4·10-31,4·10-34,2·10-31,1·10-22,7·10-20,71,23,93,12,28,618,62,20,14,3МБкМБк∙чТаблица 17. Прогноз поглощенных доз на критические органы и все телочеловека при применении РФП 68Ga-цитратУдельная поглощенная доза, 10-3мГр/МБкОбщее+Бета, βГамма, γ∑( + + )Орган/тканьПоглощенная доза*,мГрКишечникСтенка желудка46,7±5,15,2±0,812,5±1,43,8±0,659,2±6,59,1±1,323,7±2,63,6±0,5Стенка сердцаПочкиПеченьЛегкиеМышцыКрасный костныймозгСелезенка5,1±0,718,4±4,910,1±2,25,7±1,05,8±0,98,8±1,229,0±7,820,5±4,49,3±1,79,2±1,63,5±0,511,6±3,18,2±1,83,7±0,73,7±0,619,61±3,387,8±1,414,0±2,73,7±0,510,6±2,910,4±2,23,6±0,63,4±0,616,30±2,8111,2±2,125,2±4,810,0±1,941,0±13,04,9±1,645,9±14,618,4±5,93,31±0,57Стенка м.
пузыря*Примечание: при вводимой диагностической активности 400 МБкВклад позитронного β+-излучения в большинстве органов и тканейвыше, по сравнению с γ-излучением, что обусловлено высокой энергией β+-127+излучения у изотопа галлия 68Ga (изл = 1,76 МэВ) и высокой ЛПЭ, а такжемалым пробегом позитронов в тканях. Наибольшие поглощенные дозырегистрировались в мочевом пузыре и почках в связи с его интенсивнымвыведением и кишечнике в силу близкого расположения к органаммочевыделения, и при вводимой диагностической активности 400 МБксоставили, соответственно, 18,4 мГр, 11,6 мГр и 23,7 мГр (рис. 47).КишечникПоглощенная доза, мГр25Желудок20СердцеПочки15ПеченьЛегкие10МышцыККМ5СелезенкаМ.
пузырь0Рисунок 47. Гистограмма прогнозных поглощенных доз, создаваемых в органах и тканяхорганизма человека, при введении 400 МБк 68Ga-цитрата. ККМ – красный костный мозг.Как отмечается в МКРЗ, признавая потенциальную значимостьнаблюдений за пациентами после облучения в медицинских целях, Комиссия(МКРЗ) решила, что имеющиеся в настоящее время данные не позволяютвключить в оценку вреда облучение в малых дозах, не превышающих около100 мЗв (МКРЗ 103, 2009), выше приведенные дозы в разы меньше. Этотвывод согласуется с мнением НКДАР ООН (2008), который указал нанебольшое число доказательств наличия какого-либо избыточного риска приоблучении в дозе менее 1 Гр (Mettler F.A.
et al., 2008).Рассчитанныевсоздаваемые препаратомнастоящем68исследованиилучевыенагрузки,Ga-цитрат в организме человека, сопоставимы споглощенными дозами других известных РФП для визуализации воспалений(табл. 18), применяемых не только в позитронно-эмиссионной (ПЭТ), но и в128однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).Таблица 18.
Сравнение поглощенных доз, создаваемых в организме человека,настоящего исследования (отмечено ▲) с поглощенными дозами другихрадиофармпрепаратов для визуализации воспаленийОрган/тканьКишечникСтенкажелудкаСтенкасердцаПочкиПеченьЛегкиеМышцыККМСелезенкаМ. пузырьGacit▲59,268Удельная поглощенная доза, 10-3 мГр/МБк686799mGa- 18Ga- 99mTcTcFDGcitcitHIGWBC8814866,54,6InWBC1601119,1141369–42908,8136067–317029,020,59,39,219,625,245,927271213213622201617111337190110110615912014090531048873515112,93,54,222350900160100650590064* Примечание: cit – цитрат, HIG – иммуноглобулины человека (human immune globulins),WBC – лейкоциты (white blood cells)Значения поглощенных доз заимствованы из Stabin M.G.
et al., 1996 и Lyra M., 2001.Лучевые нагрузки, создаваемые препаратомF-FDG для большинства18органов сопоставимы с нагрузками, создаваемыми68Ga-цитратом. Для67Ga-цитрата поглощенные дозы на порядок выше, чем у цитрата, меченного 68Ga.Аналогичные высокие лучевые нагрузки создаются лейкоцитами, меченнымииндием111In, что связано с высокой энергией γ-излучения, большимпериодом полураспада радионуклида, а также малой скоростью и долейнакопления от общего числа лейкоцитов в воспалении.
Немногим меньшесоздают лучевые нагрузки лейкоциты и человеческие иммуноглобулины(HIG, human immunoglobulin), меченные технециемTc, для ОФЭКТ-99mисследований, чьи недостатки известны по отношению к ПЭТ.Несущественная разница между настоящими расчетами и расчетами по68Ga-цитрату (рис. 48), представленными в сборнике (Stabin M.G. et al., 1996),129связана (табл. 18, столбцы 1 и 2), скорее всего, с:1.отличающейся геометрией фантомов Christy Eckerman, применяемогораньше в дозиметрии, и реалистичного MIRD-фантома в программеOLINDA/EXM 1.0;2.использованиемпредварительноговведениядополнительногохимического агента для частичного блокирования металлсвязывающейспособности трансферрина в крови;3.погрешностью экстраполяции.Удельная ПД, мкГр/МБкGa-68 citGa-68 cit (CE)50403020100Рисунок 48.
Сравнение удельных поглощенных доз (мкГр/МБк) для 68Ga-цитрата.Примечание: Ga-68 cit – настоящие исследования, Ga-68 cit (CE) – литературные данные(Stabin M.G. et al., 1996), рассчитанные для антропоморфного фантома Christy EckermanНеобходимоотметитьнемногимбо́льшиенагрузкиворганахмочевыделительной системы (почки, мочевой пузырь), что связано с болееинтенсивнымвыведением,благодарявведениюдополнительногохимического агента для частичного блокирования металлсвязывающейспособности трансферрина в крови.Дляоценкиотдаленныхдетерминированныхпоследствийрекомендуется использовать эффективную дозу, учитывающую долюкритичности от общего количества инкорпорированного радионуклида. Присравнении полученной в настоящих исследованиях эффективной дозы E с130дозой других известных РФП для визуализации воспалений (табл.
19)следует отметить, что данные величины не должны интерпретироваться, какперсональная оценка риска – эффективная доза необходима для оценкибезопасности среднего значения в популяции.Таблица 19. Сравнение эффективных доз, создаваемых известнымирадиофармпрепаратами для диагностики воспаленийРФПGacit▲68Удельнаяэфф. доза, ·10- 37,33мЗв/МБкВводимаяактивность,400МБкЭфф.
доза,14,9мЗвGacit6818FDGGacit67TcHIG99mTcWBCInWBC99m11126301104,2146404003701607402002010,411,117,63,12,812,8Примечание: Значения эффективных доз заимствованы из Stabin M.G. et al., 1996.Внастоящихисследованияхэффективныедозытождественносопоставимы друг с другом при рекомендуемых вводимых активностях (рис.49) и согласуются с публикациями НКДАР ООН, в которых не разотмечалось, что средняя эффективная доза при проведении диагностическихпроцедур не должна превышать 25 мЗв.18Эфф.
доза, мЗв1512963Ga-68 citGa-68 cit (CE)F-18 FDGGa-67 citTc-99m HIGTc-99m WBCIn-111 WBC0Рисунок 49. Сравнение значений эффективных доз различных радиофармпрепаратов131Разницамеждурасчетнойисследования и дозой для68эффективнойдозойнастоящегоGa-цитрата, отмеченной в литературныхисточниках (Stabin M.G. et al., 1996), связана, скорее всего, с разнымпрограммным обеспечением для расчета поглощенных доз, учитывающимвзвешенные коэффициенты, представленные в МКРЗ, разных публикаций.Для расчета поглощенной дозы, создаваемой в очаге воспаления,полученную математическую зависимость дозы от массы патологическогоочага аппроксимировали в степенную функцию (рис. 50), используя MOПоглощенная доза D, мГр/МБкExcel 2010.96D = 9,0763·m-0,92930161116Масса очага воспаления m, гРисунок 50. Зависимость удельной поглощенной дозы D (мГр/МБк) от массы очага m (г)Таким образом, при массе очага воспаления, к примеру, от 1 до 20 гпрогнозируется поглощенная доза 4,9±4,3 мГр/МБк (1,9±1,7 Гр при введении400 МБк препарата).ВыводыРассчитанные прогностические значения доз, создаваемых в органах,тканях и очаге воспаления, согласуются с требованиями радиационнойбезопасности, представленными в публикациях МКРЗ и НКДАР ООН.132ВЫВОДЫ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
