Диссертация (1150288), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Препаратысчитаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительногоинтервала находятся в пределах 80-125% [135].Тестируемый препаратРеферентный препаратРис.62. Фармакокинетические кривые циклосерина послеперорального приема 250 мг референтного и тестируемогопрепаратов 23 добровольцами.Нарис.62вкачествепримера,представленыполученныенамифармакокинетические кривые циклосерина после приема референтного итестируемого лекарственного средства. В рамках проведенных клиническихисследованийбыладоказанабиоэквивалентностьвслучаекаждогоизисследованных препаратов в результате 7 клинических исследований всотрудничестве с российскими и европейскими фармацевтическими компаниями.Проанализировано более 6000 образцов плазмы крови.127ЗАКЛЮЧЕНИЕВ рамках диссертационной работы выполнены поставленные задачи и цельдостигнута.
В таблице 21 представлены данные о всех видах матричныхэффектов, обнаруженных нами, и способы их устранения.Таблица 21. Обнаруженные матричные эффекты и пути их нивелированияВид матричногоэффектаАналитусилениеаналитического сигнала(плохая сходимость)СилденафилЦисплатинподавлениеионизации(плохая сходимость)КапецитабинРешение проблемыВыбор подходящегоосколочного иона(MRM-переход475→58)Образованиетрехлигандногокомплекса Pt(DDTC)3+ПрименениесверхсшитогополистиролаPurosep 2005-фторурацилРопиниролНарушение линейностиградуировочнойзависимостиЦиклосеринПереход от ЖЖЭ кТФЭ накатионообменномсорбенте Oasis MCXУменьшение объемавводимой пробыCV, %(n=12)451241На основании полученных результатов можно сделать ряд выводов:1.Проведенаградацияматричныхэффектовприхромато-масс-спектрометрическом определении лекарственных веществ в плазме крови:подавление или усиление ионизации, нарушение линейности градуировочнойзависимости, неудовлетворительная сходимость результатов для биообразцовразных доноров, влияние на процессы фрагментации.2.цисплатинаПредложен способ устранения матричного эффекта при определениисобразованиемдиэтилдитиокарбамата Pt(DDTC)3+.трехлигандногокомплексаплатиныи1283.Обоснован выбор осколочного иона (MRM-переход m/z 475→58) длярешения проблемы плохой повторяемости значений матричного фактора приМС/МС определении силденафила.4.Обнаружено и устранено нарушение линейности градуировочнойзависимости, вызванное влиянием биологической матрицы на процесс ионизациивмасс-спектрометрииприхромато-масс-спектрометрическомопределениициклосерина и ропинорола.5.Установлено, что сорбционное концентрирование капецитабина и 5-фторурацила на сверхсшитом полистироле PuroSep 200 позволяет снизитьматричный эффект, проявляющийся в подавлении ионизации и плохойповторяемости значений матричного фактора.6.Показано, что перевод функциональных групп сорбента Oasis MCX ваммонийную форму при сорбционном концентрировании способен решитьпроблему сильного связывания аналита с сорбентом на примере определенияциклосерина и ропинирола.7.реальныхНайденные методические решения реализованы при проведенииклиническихлекарственных препаратов.исследованийпоизучениюфармакокинетики129ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯAUC – area under curve, площадь под кривойCV – coefficient of variation, коэффициент вариацииEMA – European Medicines Agency, Европейское Медицинское АгентствоGCP – Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практикаHILIC–Нydrophilic-interactionliquidchromatography,жидкостнаяхроматография с участием гидрофильных взаимодействийHLB – Hidrophylic-Lipophylic Balance, гидрофильно-липофильный балансIS – Internal Standard, внутренний стандартLLOQ – Lower Limit of Quantification, нижний предел количественногоопределенияm/z – отношение массы к зарядуMCX – Mixed-mode Cation eXchange, смешанная катионообменнаяфункциональностьMF – matrix factor, матричный факторMRM – Multiple Reaction Monitoring, Мониторинг множественных реакцийQC – Quality Сontrol, образец контроля качестваSIM – single ion mode, режим выбранного ионаULOQ – Upper limit of quantification, верхний предел количественногоопределенияWCX – Weak Cation eXchange, слабая катионообменная функциональностьАД – атмосферное давление130ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияВЭТСХ – высокоэффективная тонкослойная хроматографияГХ – газовая хроматографияДДТК (DDTC) – диэтилдитиокарбаматЖЖЭ – жидкостно-жидкостная экстракцияИФА – иммуноферментный анализКЭ – капиллярный электрофорезЛС – лекарственное средствоМС – масс-спектрометрическийМС/МС – тандемный масс-спектрометрическийОФ ВЭЖХ– обращенно-фазовая ВЭЖХп.ф.
– подвижная фазаРИА – радиоиммунный анализРис. – рисунокССП – сверхсшитый полистиролТабл. – таблицаТФУ – трифторуксусная кислотаТФЭ – твердофазная экстракцияУФ – ультрафиолетовыйХИ – химическая ионизацияЭХ – электрохимический131ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ БИОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕРМИНЫАнтикоагулянт – вещество, препятствующее свертыванию крови.БиодоступностьОтражаетколичествонеизмененногодействующеговещества,достигающего системный кровоток (степень всасывания) относительно исходнойдозы лекарственного средства.Биотрансформация – изменение химической структуры лекарственныхвеществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма.БиоэквивалентностьДва лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если ониобеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.Дженерик – это непатентованный лекарственный препарат, являющийсявоспроизведением оригинального препарата, на действующее вещество которогоистёк срок патентной защиты.
Может отличаться от оригинального препарата посоставу вспомогательных веществ.Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий совокупностьэффектов, вызываемых лекарственным веществом, а также механизм егодействия.Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий скорости процессовпоступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственныхвеществ из организма.132СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Guideline on bioanalytical method validation. European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use.
2011.2. Gámiz-GraciaL.,García-Campaña A.M.,Pérez J.F.,Lara F.J.Chemiluminescence detection in liquid chromatography: Applications to clinical,pharmaceutical, environmental and food analysis // Anal. Chim. Acta. 2009. V.640, (1-2). P. 7-28.3. He D., Chen B., Tian Q., Yao S. Simultaneous determination of fiveanthraquinones in medicinal plants and pharmaceutical preparations by HPLCwith fluorescence detection // J. Pharm.
Biomed. Anal. 2009. V. 49, (4), P. 11231127.4. A. Al-Majed. A direct HPLC method for the resolution and quantitation of the R(−)- and S-(+)-enantiomers of vigabatrin (γ-vinyl-GABA) in pharmaceuticaldosage forms using teicoplanin aglycone chiral stationary phase // J.Pharm.Biomed.Anal., 2009. V.
50, (1), P. 96-99.5. Devi O.Z., Basavaiah K., Vinay K.B. Quantitative determination of lansoprozolein capsules and spiked human urine by spectrophotometry through ion-paircomplex formation reaction // J. Saudi Chem. Society. 2013. V. 17. P. 387-396.6.
Ling J., Huang C.Z., Li Y.F., Zhang L., Chen L.Q., Zhen S.J. Light-scatteringsignals from nanoparticles in biochemical assay, pharmaceutical analysis andbiological imaging // Trends in Anal.Chem. 2009. V.28, (4). P. 447-453.7. Красиков В. Д. Современная планарная хроматография // Журналаналитической химии. 2003. Т. 58, № 8, С.
792-807.8. Marubashi S., Kobayashi S., Takeda Y., Monden M. Evaluation of a NewImmunoassay for Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus in Adult LiverTransplant Recipients // J. Clin. Pharmacol. 2010. V. 50(6). P. 705-709.1339. Riepe F.G., Krone N., Peter M., Sippell W.G., Partsch C.-J. Chromatographicsystemforthedeoxycorticosteronesimultaneousandmeasurementofplasma18-hydroxycorticosteroneby18-hydroxy-11-radioimmunoassay:reference data for neonates and infants and its application in aldosterone-synthasedeficiency // J. Chromatogr.
B. 2003. V. 785. P. 293-301.10. Viereck C., Boudes P. An analysis of current pharmaceutical industry practicesfor making clinical trial results publicly accessible // Clinic. Trials. 2009. V.30. P.293-299.11. Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия. СПб.: Бином, 1999. С.142 – 144.12.
Fattori D. Molecular recognition: the fragment approach in lead generation //Drug Discov. Today. 2004. V. 9. P. 229-238.13. Messadi A.A., Lamia T., Kamel B., Salima O., Monia M., Said B.R. Associationbetween antibiotic use and changes in susceptibility patterns of Pseudomonasaeruginosa in an intensive care burn unit: A 5-year study, 2000–2004 // Burns.2008. V. 34. P. 1098-1102.14. Vardakou I., Donaa A., Pistos C., Alevisopoulos G., Athanaselis S., MaraveliasC., Spiliopoulou C. Validated GC/MS method for the simultaneous determinationof clozapine and norclozapine in human plasma.
Application in psychiatricpatients under clozapine treatment // J. Chromatogr. B. 2013. V. 878, (25).P.2327-2332.15. Mandrioli R., Musenga A., Kenndler E., De Donno M., Amore M., Raggi M.A.Determination of topiramate in human plasma by capillary electrophoresis withindirect UV detection // J. Pharm. Biomed. Anal.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
