Диссертация (1145638), страница 8
Текст из файла (страница 8)
МКА представляют собой разнообразную группу трансмембранныхбелков, участвующих в межклеточных взаимодействиях и взаимодействии клеток свнеклеточнымматриксом.Этивзаимодействияоснованынагомофильныхи/илигетерофильных адгезионных свойствах МКА (Missaire and Hindges, 2015). Основнымичетырьмя семействами МКА считаются: кадгерины, МКА суперсемейства иммуноглобулина,интегрины и нейрексины/нейролигины (Shapiro et al., 2007). Некоторые другие семейства39белков, включая недавно обнаруженные тенейрины (teneurins, Young and Leamey, 2009), такжерассматривают как молекулы адгезии (Рис.
16).Рисунок 16. Структурно-функциональное разнообразие молекул клеточной адгезии. Фигурамиразного цвета и формы обозначены различные функциональные структуры (Missaire and Hindges, 2015).Среди множества генов, нарушение функции которых может быть причинойформирования аберрантных нейронных сетей в мозге, гены, кодирующие МКА, являютсявидными кандидатами, мутации в которых могут приводить к различным психическимрасстройствам (по: Missaire and Hindges, 2015). Действительно, геномные исследованияпоказывают, что многие МКА генетически связаны с такими психическими расстройствамичеловека, как: расстройства аутистического спектра, шизофрения, биполярное расстройство,умственная отсталость и депрессия. При этом, структурно-функциональные исследованияпоказывают присутствие аберрантных нейронных связей в мозге пациентов с психическимизаболеваниями (по: Missaire and Hindges, 2015).Белки, участвующие в клеточной адгезии, характеризуются высоким структурнымразнообразием, что отражает их огромное функциональное разнообразие.
Действительно,многие МКА участвуют в таких процессах, как клеточный сигналинг, ремоделированиецитоскелета и контроль экспрессии генов. Таким образом, МКА вовлечены в регуляцию ростаи нацеливания отростков нейронов как на самых ранних (Рис. 17), так и на более поздних (Рис.18) стадиях развития (по: Missaire and Hindges, 2015).40Рисунок 17.
Роль МКА в активации роста отростков у недифференцированных нейронов.МКА могут активировать рост нейритов с помощью различных механизмов. На рисунках представленнейрон, начинающий формировать отростки, и окруженный другими нейронами. А. Механическаяактивация роста нейритов. МКА запускают ремоделирование цитоскелета, необходимое дляформирования выпячивания мембран. N-кадгерин (N-cdh) активируется трансгомофильно(взаимодействуя с N-кадгерином соседней клетки) и может связывать катенины: β-catenin и p120 catenin.N-кадгерин является бифункциональным: он стимулирует рост отростков, активируя сборкумикротрубочек через β-катенин, и препятствует росту отростков, ингибируя сборку актина через p120.Активация МКА Teneurin, L1 и NCAM, действуя через соответствующих внутриклеточных партнеров,также способствует ремоделированию цитоскелета.
Б. Генетическая активация роста нейритов. МКАL1, Celsr2 и Celsr3 активируют пути MAPK-, CAMKII- и Calcineurin-опосредованного сигналинга,соответственно, модулируя экспрессию генов (growth genes), участвующих в регуляции роста отростков.Экспрессию генов модулирует и TAF1 – цитозольный кофактор NF-протокадгерина Pcdh7, способныйперемещаться в ядро (Missaire and Hindges, 2015).Хорошо изученными представителями МКА являются классические кадгерины,играющие определенную роль в развивающихся и зрелых нейронах (Kurusu et al., 2012).Кадгерины представляют собой эволюционно консервативное семейство зависимых от кальциягомофильных МКА. Кроме того, классические кадгерины могут взаимодействовать с другимибелковыми партнёрами в цис- и транс-конфигурации, представляя собой связующее звеномеждувнеклеточным/межклеточнымивнутриклеточнымпутямисигналинга.Средиклассических кадгеринов наиболее изучен N-cadherin (N-cad).
У позвоночных ген СadN широкоэкспрессируется в нервных тканях во время эмбрионального развития, а также в зрелойнервной системе (Suzuki and Takeichi, 2008). Исследования в области развития нервной системына различных модельных организмах (позвоночных и беспозвоночных), указывают на участиеN-cad в таких процессах, как: рост и нацеливание аксонов, а также в арборизации дендритов наранних стадиях развития, в том числе и у культивируемых нейронов (по: Kurusu et al., 2012).41Рисунок 18.
Роль МКА в нацеливании аксонов нейронов. A. МКА могут быть рецепторами длянавигационных сигналов. Присутствие сигнальной молекулы Neutrin может приводить к привлечениюлибо отталкиванию растущего отростка нейрона в области её концентрации в зависимости отмолекулярного контекста.
В случае взаимодействия DSCAM с UNC5 для связывания Neutrin, этотсигнал будет интерпретирован как отталкивающий. Рецепция фактора Neutrin одновременно белкамиDSCAM и DCC, напротив, приводит к привлечению растущего отростка к источнику этого сигнала.Аналогично, L1-CAM и NRP1 образуют бифункциональный комплексный рецептор для Sema3A. Этоткомплекс индуцирует отталкивание отростка в ответ на Sema3A, но в случае, когда L1-CAM связан c L1CAM клетки-мишени, это отталкивание превращается в притяжение.
Б. МКА могут выступать вкачестве навигационных сигналов. В ответ на секрецию Sema3D нейроном 2 уровень L1-CAMувеличивается на мембране аксоне нейрона 1. В результате, трансгомофильное взаимодействие L1-CAMмежду нейроном 1 и аксоном пионерного нейрона способствует фасцикуляции нейритов. Аналогично,Sema3A, секретируемый нейроном 3, может активировать синтез NF-Protocadherin (NF-Pcdh) в нейроне1, вызывая его трансгомофильную адгезию и ориентированный рост на субстрате. (Missaire andHindges, 2015).У D. melanogaster потеря функции N-cad приводит к формированию аберрантныхаксональных трактов и к дефектам арборизации дендритов нейронов.
Такого рода дефектынаблюдаются и у эмбрионов, гомозиготных по нулевому аллелю гена СadN, и в мозге у мухмозаиков, некоторые нейроны которых были лишены СadN. Кроме того, N-cad необходим длянацеливания аксонов фоторецепторов (по: Prakash et al., 2005).421.2.2.3 Контроль динамики цитоскелета в конусе роста аксона – важный этапрегуляции роста и нацеливания аксоновКонус роста аксона характеризуется наличием высокодинамичных филлоподий,обогащенных микротрубочками (МТ) и филаментозным актином (Рис. 19 А,Б). Актиновые итубулиновые элементы цитоскелета находятся в тесном взаимодействии (Dent and Gertler et al.,2003; Halpain and Dehmelt, 2006). По МТ в области, обогащенные актиновыми филаментами(АФ), доставляются соответствующие мРНП, причем в районе взаимодействия этих элементовцитоскелета присутствует все необходимое для локализованной трансляции долгоживущихмРНК (Van Horck and Holt, 2008).
Регуляция динамики цитоскелета в конусе роста аксонаобеспечивается большим количеством белков, выполняющих различные функции (обозначеныномерами 1-10 на Рис. 19 В,Г, Табл. 1).Рисунок 19. Конусы роста аксонов дрозофилы и факторы, регулирующие динамику цитоскелета.А, Б: Конус роста культивированного нейрона дрозофилы окрашенный по микротрубочкам (зеленый, А,Б) и филаментозному актину (пурпурный, Б). Микротрубочки проникают не во все филлоподии: головкистрелок указывают на концы МТ, изогнутые стрелки – на филоподии, в которых МТ отсутствуют. В:Схематическое представление организации цитоскелета в конусах роста нейронов: вуалеподобныеламеллиподии (черная головка стрелки) содержат хаотичную сеть актиновых филаментов (АФ,беспорядочно ориентированные красные линии), тогда как остроконечные филоподии (белые изогнутыестрелки) содержат упорядоченные актиновые нити (параллельные красные линии).
МТ (синие линии)сгруппированы в аксоне, но одиночные распущенные микротрубочки простираются на перифериюконуса роста и проникают в филлоподии, стабилизируя их (головки белых стрелок указывают на концыМТ). Г: увеличенная область, выделенная в рамку на панели В. Цифры в кружках соответствуюттаковым в Табл. 1и представляют собой следующие молекулярные активности: 1 – нуклеация АФкомплексом Arp2/3 (который впоследствии остается связанным с (-)-концом АФ); 2 – зарождение иудлинение АФ форминами (которые остаются связанными с (+)-концами АФ); 3 – связываниеактиновых мономеров; 4 – кэпирование (+)-конца АФ; 5 – деполимеризация (-)-конца АФ; 6 –связывание АФ; 7 – обеспечение ретроградного потока филаментозного актина; 8 – связывание (+)концов МТ; 9 – стабилизация микротрубочек; 10 – связь АФ с МТ.
Черные прямые стрелки указываютна рост АФ и МТ, серые прямые стрелки – на сокращение АФ и МТ, черные изогнутые стрелки - надобавление актиновых мономеров, серые изогнутые стрелки – на удаление мономеров актина из АФ,полосатые стрелки указывают направление ретроградного потока актина, серая двойная изогнутаястрелка показывает на связь АФ и МТ (по: Sanchez-Soriano et al., 2007).43Таблица 1. Регуляторы цитоскелета и их функции в конусах роста аксонов нейронов удрозофилы (по: Sanchez-Soriano et al., 2007).№Функция(указ. наРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
