Диссертация (1144700), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Авторы одной гипотезы утверждают, чтонаследуемые изменения, возникающие в результате прионизации дрожжевыхбелков адаптивны, и клетки, содержащие прионы, приобретают селективныепреимущества. Апологетом этой точки зрения является С. Линдквист. В серииработ, проведѐнных в лаборатории С. Линдквист [Halfmann et al., 2010; 2012;56Holmes et al., 2013; Jarosz et al., 2014], были получены следующие доказательствав пользу гипотезы об адаптивной роли прионов:1) В некоторых штаммах S. cerevisiae, взятых в коллекцию из природы, белкиRnq1 и Sup35 представлены в прионной форме.
По мнению авторов, этодоказывает, что индукция прионизации может обеспечивать преимуществав меняющихся условиях внешней среды.2) Некоторые варианты приона [PSI+] обеспечивают лучшую адгезию клеток сагаром, что позволяет клеткам прочнее связываться с субстратом.3) Индукция приона [MOT3+] вызывает повышение устойчивости клеток кнекоторым химическим соединениям.Рид Викнер напротив, утверждает, что дрожжевые прионы - это патология[Wickner et al., 2011; 2014; Kelly and Wickner, 2013].
В поддержку своей позициион приводит элегантный эксперимент, в котором было показано, что некоторыеварианты [PSI+] убивают дрожжевые клетки.Ко всем приведѐнным доводам возникают вопросы и комментарии. Вчастности, доказывает ли присутствие прионов в природных штаммах ихадаптивные свойства? Ведь широкое распространение вируса гриппа впопуляциях людей не говорит о том, что он обеспечивает преимуществаорганизму-носителю. Достаточно того, что есть механизм, обеспечивающийраспространение вируса. Кроме того, прионизация обычно сопровождается еслине полной, то частичной инактивацией белка. Всегда ли те преимущества,которыеобеспечиваетприонизация,компенсируютнегативныеэффектыинактивации прионного белка? С другой стороны, наличие некоторых вариантовприонов, которые убивают клетку, не доказывает, что другие варианты не могутобеспечивать селективное преимущество в определѐнных условиях внешнейсреды.57Для обсуждения функциональной значимости прионов полезно провестисравнительный анализ последствий прионизации и мутаций, рассмотрев схему,предложенную Ю.
Черновым (рис. 8) [по: Chernoff, 2001].Рисунок 8. Сравнительный анализ последствий мутаций и прионизации [по:Chernoff, 2001].Как видно из приведѐнного рисунка, прионизация, как и мутация, приводитк изменению конформации и, следовательно, к изменению функциональнойактивности белка. Такой сравнительный анализ последствий прионизации имутаций позволяет нам рассмотреть прионы микроорганизмов с эволюционнойточки зрения. Можно допустить, что прионная конверсия, как и доминантныемутации, чаще всего отметается отбором, но иногда возникновение нового прионаможет приводить к адаптивным изменениям.
Это, в частности, можетпроисходить в тех случаях, когда прионизация приводит к возникновению новойфункции белка, а частичная потеря его исходной функциональной активности58несущественна. Пожалуй, известен только один прион, имеющий эволюционнуюзначимость. Речь идѐт о прионе Het-s Podospora anserina, поскольку его наличиепрепятствует вегетативному слиянию гиф различных штаммов и предотвращаеттем самым распространение вредных симбионтов, паразитирующих в гифах[Coustou et al., 1997]. Говорить о том, что все прионы полезны или вредны, так жебессмысленно, как рассуждать о пользе или вреде всех мутаций.
Каждый случайнужно рассматривать индивидуально.Прионымлекопитающихтеоретическимогутиметьэволюционнуюзначимость только в том случае, когда они передаются по наследству. Пока такихприонов не обнаружено. Возникновение приона PrPSc или инфекционныхагрегатов белков tau и -synuclein приводит лишь к развитию ненаследуемойпатологии. Рассматривая прионы млекопитающих, уместней обсуждать не ихэволюционную значимость, а возможную роль в регуляции процессов онтогенеза.Теоретически можно предположить, что запрограммированная индуцибельнаяприонизация может быть эффективной системой регуляции некоторых процессовв организме млекопитающих. Как мы уже отмечали, не исключено, чтоамилоидные олигомеры белков CPEB и ORB2, стабилизирующие нервныесинапсы, воспроизводятся в нейронах за счѐт прионоподобного механизма.Известны и другие системы регуляции жизненно-важных процессов, в которыхважную роль играет индуцибильная агрегация белка.
Так, в случае вируснойинфекции белок RIG-I связывается с вирусной РНК и димеризуется. Димеры RIGI, в комплексе с РНК связывают полиубиквитиновую цепочку, после чего этоткомплекс взаимодействует с белком MAVS, который является рецептороммитохондриальноймембраны.Врезультатеэтого,MAVSформируетвысокомолекулярные агрегаты, что провоцирует антивирусный каскад –наработку интерферона и фактора NFkB [Hou et al., 2011].
Мы привели этотинтереснейший пример функциональной активности индуцибельных белковыхагрегатов, несмотря на то, что агрегаты MAVS, совершенно очевидно, неявляются ни амилоидами, ни прионами. Авторы цитируемой работы поспешилиназвать MAVS прионом, основываясь лишь на том факте, что предсуществующие59фибриллы MAVS присоединяют мономеры этого белка в пробирке. Если пойтивслед за авторами, то прионом можно считать любой белковый агрегат (даже неамилоидный) способный присоединять новые мономеры. Поскольку в данномслучае речь не идѐт о самовоспроизведении (т.е.
размножении) агрегатов и ихинфекционности, то мы не можем согласиться с такой трактовкой. Еслипредставить, что агрегаты MAVS действительно могли бы размножаться (а непросто расти) и передаваться из клетки в клетку в организме человека, то любаявирусная инфекция провоцировала бы пожизненное повышение температурытела, и, вероятно, эта жизнь была бы недолгой. Рассматривая прионнуюконверсию как потенциальный регулятор различных процессов в органах итканях, надо помнить, что такой регулятор сложно выключить.
Если дляпрекращения неинфекционного амилоидогенеза достаточно снизить уровеньпродукции соответствующего белка, то цикл прионной конверсии будетвоспроизводиться и без сверхпродукции.1.5.Взаимодействие прионов и амилоидов и влияние амилоидогенеза нарегуляцию протеомных сетейНакопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, чтоинфекционные и неинфекционные амилоиды могут взаимодействовать, и наличиеамилоидных полимеров одного белка может инициировать агрегациию другого.Классической иллюстрацией этого тезиса является взаимодействие прионов[PIN+] и [PSI+]. Наличие приона [PIN+] является необходимым условием как дляспонтанного появления [PSI+], так и для возникновения приона [PSI+] на фонесверхпродукции белка Sup35 [Derkatch et al., 1996; Derkatch, Liebman, 2007].
Наэтапе инициации прионной конверсии Sup35 этот белок колокализуется сприонными агрегатами Rnq1 [Vitrenko et al., 2007; Du and Li 2014]. Послевозникновения приона [PSI+] агрегаты Sup35 и Rnq1 уже не колокализуются. Наосновании этих данных прионные агрегаты Rnq1 рассматривают в качестве60«затравки» для агрегации Sup35. Можно предложить две альтернативныегипотезы, объясняющие как функционирует такого рода затравка:1. ПрионныеагрегатыRnq1присоединяютмономерыSup35,чтоспособствует их сближению. Сближение мономеров Sup35, в своюочередь, провоцирует их физическое взаимодействие и прионнуюконверсию.2.
В результате присоединения мономера Sup35 к прионному агрегату Rnq1N-домен Sup35 формирует бета-структуру. Мономер Sup35 с изменѐннойконформацией является эффективной матрицей для присоединения иконверсии новых мономеров Sup35. В рамках этой гипотезы [PIN+]является конформационной матрицей для прионизации другого белка.Вполне возможно, что справедливы обе гипотезы - [PIN+] можетспособствовать одновременно и физическому сближению мономеров Sup35 иизменению их конформации. Есть основания полагать, что индукции одногоприона другим способствует сходство аминокислотной последовательностибелков Rnq1 и Sup35.
Наличие приона [SWI+] также способствует повышениючастоты индукции [PSI+] в штаммах [pin-][psi-] [Du and Li, 2014]. Напомним, чтоприонныедоменыRnq1,Swi1иSup35содержатQ/N-обогащѐнныепоследовательности. Более того, в ходе скрининга детерминанта фактора [PIN+]было выявлено 11 белков, сверхпродукция которых повышает частоту индукцииприона [PSI+].Семь из них содержат Q/N-обогащѐнные последовательности[Derkatch et al. 2001].Интересно, что индукция одного приона другим не может объяснятьсяисключительно в рамках модели «затравки». Показано, что белок Mod5,представленный в прионной форме [MOD+], повышает частоты индукции [PSI+],однако физического взаимодействия агрегатов Mod5 с белком Sup35 не отмечено[Arslan et al., 2015].
Здесь необходимо вспомнить, что Mod5 в отличие от другихдрожжевыхприоногенныхбелковнесодержитпоследовательностей,обогащѐнных глутамином или аспарагином. По всей вероятности, прионная61инактивация Mod5, который является транскрипционным регулятором [Pratt-Hyattet al., 2013], влияет на продукцию Sup35 или его функциональных партнѐров.После этапа инициации прионогенеза, опосредованного агрегатами другогобелка,прионныеконформерыразныхбелковкакправилоуженевзаимодействуют в дрожжевой клетке [Bagriantsev and Liebman, 2004].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
