Диссертация (1141387), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В качестве спермицидного средства до настоящего времени этонийне использовался. В результате последующих исследований этония обнаруженоспермицидное действие, что открывает возможность использования этогопрепарата в качестве местного противозачаточного средства отечественногопроизводства. Водные растворы этония в концентрации 0,5% вызываютмгновенную гибель сперматозоидов, при этом отмечается полное отсутствиеподвижных, активно подвижных и живых сперматозоидов, что свидетельствует оспермицидной активности 0,5% водных растворов этония [2].1.3.3. Спермициды с дополнительной антимикробной активностьюХлоргексидин: Хлоргексидина биглюконат - 1,6 Бис - [5 –(пара-хлорфенил)- бигуанидо] – гексана биглюконат, относится к поверхностно-активнымсоединениям.
Хлоргексидина биглюконат (ХГБ), адсорбируясь на поверхностиклеток, изменяет её осмотическую регуляцию, увеличивает проницаемостьмембран, блокирует внутриклеточные ферменты, вызывает осаждение белков инуклеиновых кислот и является одним из наиболее активных местныхантисептических средств (БИОГЕН НПЦ, Россия).ЗначимостьХГБкакспермицидногосредстваобъясняетсяегоэффективностью в отношении возбудителей венерических болезней: трепонем,гонококков, трихомонад. Хлоргексидин проявляет спермицидную активность вдозе 4,81 мг/мл в течение 20 с., однако отмечается гиперчувствительность кхлоргексидину при местном применении [122].27Низин (доклинические исследования): Низин- антимикробный катионныйпептид, состоящий из 34 аминокислот, продуцируемый бактериями Lactococcuslactis.Низин используется в качестве консерванта пищевых продуктов во всеммире [24].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), а также АмериканскаяАссоциация Продовольствия и лекарственных средств (FDA), присвоили этомупептиду статус GRAS - в целом признан как безопасный. При дозе 300-400 мкг,наблюдается полное обездвиживание сперматозоидов течение 20 сек.
Низин неизменяет морфологию эпителиальных клеток влагалища, а также не вызываетникакихгистологическихповрежденийвэпителиивлагалищаприинтравагинальном введении в течение 14 дней подряд [24].Производные зидовудина (доклинические исследования): Зидовудин 3'азидо-3'-дезокситимидин, сам по себе обладает недостаточной спермициднойактивностью. Два его новых производных фенил фосфата WHI-05 [5-бром-6метокси-5,6-дигидро-3'-азидотимидин-5'-(п-метоксифенил)фосфат]иWHI-07метоксиаланил[5-бром-6-метокси-5,6-дигидро-3'-азидотимидин-5'-(п-бромфенил) метоксиаланил фосфат], определены как вещества, проявляющиесильную анти-ВИЧ и спермицидную активность.В отличие от Н-9, спермицидная активность WHI-05 и WHI-07 не связана сцитотоксичностью к эпителиальным клеткам репродуктивных органов [52].1.3.4.
Разжижающие веществаВысокоэффективное разжижающее свойство представлено ртутью (2,7мг/мл), нитрофенолом (6,9 мг/мл), нафтила фосфатом натрия и дубильнымикислотами.Этиактивныевеществаобладаютспособностьюмгновеннокоагулировать эякулированную сперму, вероятно, посредством денатурирующеговлияния на гликопротеины. Тем не менее, индекс безопасности разжижающихагентов в настоящее время слишком мал, чтобы разрешить их использование вфармацевтических препаратах in vivo [122].281.3.5. ИонофорыИонофоры-этосоединения,которые образуютжирорастворимыекомплексы со специфическими катионами и выступают в качестве проводниковдля транспорта этих катионов через биологическую мембрану.
Ионофор кальция,А23187, увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция и ингибируетподвижность сперматозоидов человека, в концентрации 20 мкм/мл в течение 120сек. Тем не менее, местные эффекты ионофоров на ткань влагалища, а также ихсистемные эффекты после всасывания в кровяное русло еще не изучены [56].1.3.6. Природные поверхностно-активные вещества: сапониныСапонины являются естественными поверхностно-активными веществами,они часто встречаются во многих растениях.
Сапонины обладают спермициднымдействием. Общий липидный бислой, который содержит внешние, внутренние итрансмембранныебелки,являетсяосновнымпризнакомплазматическоймембраны сперматозоидов. Молекулы сапонинов взаимодействуют с липиднымбислоем, оказывая влияние на гликопротеины клеточной мембраны и изменяютионный трансмембранный транспорт, что приводит к изменениям поверхности.Эти изменения, а именно везикуляция, вакуолизация или распад в областиголовки могут возникать из-за растяжения, ослабления, разрыва мембраны иокончательного удаления акросомы [48, 105, 117].Растения, сапонины которых используются в качестве спермицидныхсредств:Acacia auriculiformis (A.
Cunn. Ex Benth.): Смеси двух частичноизолированныхтритерпеноидныхсапониновизпорошкасемянAcaciaauriculiformis (Acaciaside А и В) показали спермицидную активность вконцентрации 0,35 мг/мл. Электронно-микроскопическое наблюдение показало,что происходит дезинтеграция плазматической мембраны и полное растворениеакросомной части сперматозоида [72, 103].Sapindus mukorosii (Gaertn.): синонимы: reetha, рехта: препарат - CONSAP☆(Hindustan Latex Limited, Индия). Сапонины, выделенные из Sapindus mukorosii,29показали самое сильное спермицидное действие.
Эти сапонины представляютсобой мукоросиевые сапонины Е1, G, X, Y1, Y2, Z1 и Z2. Не было обнаруженоникаких морфологических изменений после инкубации сперматозоидов ссапонинами в концентрации 0,5 мг/мл в течение 1 мин, хотя в той жеконцентрации наблюдалась иммобилизация сперматозоидов. При более высокихконцентрациях сапонинов (1-50 мг/мл) сперматозоиды подвергаются заметномуразрушению, вакуолизации, везикуляции и эрозии мембраны, покрывающейобласть головки. Сапонины, выделенные из Sapindus mukorosii были включены вконтрацептивный крем под названием CONSAP. Этот крем успешно завершил IIIэтап клинических испытаний в Индии [131, 144].Molluga pentaphylla (Linn.): Тритерпеноидный сапонин Моллугогенол-Апродемонстрировал спермицидную активность в концентрации 300 мкг/мл.Электронная микроскопия показала фрагментацию или потерю плазматическоймембраны, везикуляцию периакросомальной мембраны и растворения органелл вцелом, демонстрируя дегенерацию сперматозоидов [112, 125].Другие растения, содержащие сапонины, обладающие спермициднойактивностью: Phytolacca dodecadra (L’ Herit), Calendula officinalis (L.), Acaciacaesia (L.), Acacia concinna (Willd.), Trigonella foenum-graecum (L.), Chenopodiumalbum (L.) and Cestrum parqui (L’ Herit) [122].Gossypium species L.
Препарат Госсипол (Shaanxi Sinuote Biotech Co., Ltd,Китай: порошок) (TimTec, США: порошок): Госсипол-дизесквитерпен альдегид,выделенный из семян хлопчатника (Gossypium species L.), заявляется какспермицидный агент. Концентрация, необходимая для иммобилизации 100%сперматозоидов в течение 20 с., составляет 40 мг/мл. Госсипол ингибируетподвижность сперматозоидов, блокируя образование и потребление АТФ.
Онвоздействует на митохондрии, подавляя потребление кислорода, ингибируяактивность пируватдегидрогеназы и АТФазы. Госсипол был оценен в качествеместного спермицида. Тем не менее, эти исследования, как представляется, не30были продолжены, и госсипол продается на рынке в качестве лекарственногосырья [73].Многие БАВ показали высокую спермицидную эффективность, но до сихпор они не прошли достаточные клинические испытания, например БАВ из такихрастении как: Aloe barbadensis, Azadirachta indica, Allium sativum, Curcuma longa,Stephania hernandifolia и Achyranthes aspera, экстракт семян Carica papaya,комплексные растительные препараты Праним (Praneem polyherbal cream - Индия,Национальный институт иммунологии), и также парабены (метилпарабен,этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен), цинка ацетат, гели-микроэмульсии[122].1.4.
Сапонины - их классификация, химическое строение и свойстваРоль сапонинов в природе: Сапонины присутствует в растениях и другихорганизмах.Ониизвестнысвоеймножественнойфармакологическойактивностью [104, 132, 145, 149]. Название происxодит от латинского сапо (sаpо)– мыло [35], что характеризует поверxностно-активные свойства этих веществ ииx способность образовывать пену [46, 63, 101, 102].Химическая структура: Сапонины являются гликозидами с высокоймолекулярной массой и состоят из полициклической агликоновой части,соединенной с одним или несколькими сахарными остатками обычно это (Dглюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-арабиноза, L-рамноза, L-фруктоза, Dглюкуроновая и D-галактуроновая кислоты).
Агликон - часть, которая такженазывается сапогенин, представляет собой либо тритерпен (С30) (а), либо стероид(С27) (б) либо стероидный алкалоид (с) [14, 78, 81, 118].AБcРисунок 1.7. Химические структуры агликонов сапониновa- тритeрпeн, б- стероид, c- cтeрoидный aлкaлoид31Физико-химические свойства сапонинов:Физические свойства: Сапонины - бесцветные или желтовато-белыеаморфные вещества. В кристаллическом состоянии выделены гликозиды,имеющие в углеводной цепи до 4 моносахаридов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
