Диссертация (1141387), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Пластификаторы(например, глицерин, полиэтиленгликоль), обеспечивают гибкость и гарантируют20необходимыетекстурныепараметрыпленок.Разрыхлители(например,кроскармеллоза натрия, ПВП), увеличивают скорость растворения, когда этотребуется [54, 70].Получение пленок и их технологические характеристики:Производство вагинальных пленок, как правило осуществляется методомвыливания и состоит из шести этапов. Ниже приведены иллюстрации процесса(рис.1.5.) [93].Рисунок 1.5. Схема получения вагинальных пленок.1 - Приготовление массы для получения пленок; 2 - Переливание массу в форму; 3- Процесс сушки; 4 и 5 - Нарезка отдельных пленок; 6 - Окончательная упаковка.Изначально этот процесс требует подготовки массы пленки путемрастворения или диспергирования лекарственного средства и вспомогательныхвеществ, в соответствующем растворителе.
Этапы смешивания и гомогенизациимогут привести к попаданию воздуха в массу, который может быть устранен спомощью центрифугирования или обработки ультразвуком [54, 70]. Послеполучения массы пленки, ее выливают в подходящую форму, которая позволит21равномерно распределить массу, а также позволит растворителю быстрееиспаряться. Процесс сушки может происходить при комнатной температуре илибыть ускорен путем прямого нагревания или вакуума в печи. Когда массавысыхает, можно начать стадию резки [16, 54, 70].
В альтернативном варианте,массу можно заливать непосредственно в индивидуальные формы [74]. Наконец,правильно подобранная упаковка обеспечивает необходимые условия хранениядля использования в будущем [50, 69, 70, 156].Наиболее важные показатели качества вагинальных пленок это: гибкость(pliability), толщина (thickness), морфология (morphology), прочность (strength),эластичность (elasticity), содержание воды (water content), био-мукоадгезия(Bio/Mucoadhesion),индекснабухания(swellingindex),уголконтакта(contactangle), дезинтеграция пленки (film disintegration) / (erosion rate),содержание лекарственного средства, тест на однородность содержания (drugcontent and test content uniformity), высвобождение лекарственного средства (drugrelease), вязкость (viscosity), pH, исследования совместимости (compatibilitystudies), исследования стабильности (stability studies) [42, 68, 88, 98, 109].Рынок вагинальный пленок.В европейском патентном ведомстве есть несколько патентов навагинальные пленки.
Это патент авторов Liu, XandKresevic, J. [92] 2009 года навагинальную биоадгезивную пленку, в состав которой могут входить: эстрогены,антибактериальные препараты, спермициды, прогестины и их комбинации. Вкачестве вспомогательных веществ используются: пленкообразующие полимеры:ПВА, ПЭО, ГПЦ, ГЭЦ, МЦ, и ГПМЦ, коповидон, желатин, мальтодекстрин,ксантановая камедь, гуаровая камедь, полиметакрилатные, повидон, и их смеси;биоадгезивные полимеры: производные полиакриловой кислоты, производныецеллюлозы,веществаприродногопроисхождения(например,хитозан,каррагинан, пектин, альгинат натрия, декстраны, желатин, гиалуроновая кислотаит.д.),атакжесмеси;другиевспомогательныевещества:глицерин,22полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, маннитол, сорбитол, дибутилфталат,трибутилцитрата, диметилфталат, пирролидоны, а также их смеси.Автор Staab, R.J.
[127], в 2009 году получил патент на пленку,регулирующую pH во влагалище. Ее рекомендуют применять как контрацептив,антисептик, или гомеопатический препарат. В ее состав входят полимеры /биоадгезивные вещества: ПВА, ПЭО, ГПМЦ, КМЦ и их смеси; а также другиевспомогательные вещества: регулирующие рН например, аскорбиновая кислота(витамин С); пластификатор (глицерин является предпочтительным).Jitian, Y. и Huiming, G. [83] в 2008 году получили патент на вагинальнуюпленку с лактобактериями /Lactobacillus. В качестве полимеров / биоадгезивныхвеществ, используются: ПВА, хитозан. Также в состав пленки входят другиевспомогательные вещества: эфир жирной кислоты, глицерин.
Активнымкомпонентом являются бактерии Lactobacillus. Эти пленки рекомендованоприменять для профилактики вагинальных инфекций или восстановления флорывлагалища.Авторами Leon, T. Gabel, P. [87] в 2004 году получен патент на пластичнуюрастворимуюпредлагаетсяпленку.Вкачествеиспользовать:ПВС,полимеров/биоадгезивныхметилцеллюлозу,ГПМЦ.веществДругиевспомогательные вещества, входящие в состав пленки: корригент запаха,смазочный материал (глицерин, гликоль, масла и их комбинации), растворители,консерванты, поверхностно-активные вещества.
Эту пленку рекомендованоприменять в качестве деозорирующей пленки (vaginal deodorizing film).На американском рынке есть одна вагинальная контрацептивная пленка,VCF (Dissolving Vaginal Contraceptive Films), которая содержит 70 мг.Ноноксинола (Н-9).Поскольку вагинальные пленки являются перспективной лекарственнойформой, удобной в применении, мы решили разрабатывать новый контрацептивдля Сирийского рынка именно в виде вагинальных пленок. В качестве активногокомпонента необходимо использовать вещество спермицидного действия.231.3.Обзор спермицидных агентовПеречислить 1-6 по механизму действия.1.3.1.
Спермициды, действующие за счет изменения pН влагалищаОдин из самых старых подходов для достижения спермицидного действияявляется изменение рН влагалища. Сперматозоиды подвижны в диапазоне рНмежду 6,7 и 8,5. Нормальное значение рН для влагалища 3,8-4,2. Это естественнаякислая среда, поддерживаемая и создаваемая, молочной кислотой, котораяпродуцируется вагинальной флорой. Когда сперма попадает во влагалище, его рНвозрастает до 6,0 и выше, ввиду буферной активности эякулята (рН 7,2-8,0) [18].Хорошо известно, что сперматозоиды очень чувствительны к низким значениямрН, а кислотный раствор может иммобилизовать сперматозоиды в течениенескольких минут.
В качестве веществ, снижающий значение рН влагалищаиспользуют: сок лимона, муравьиную кислоту и борную кислоту.Лимонныйсокиспользовалсявкачестветрадиционногоинтравагинального контрацептива по всему Средиземноморскому региону втечение сотен лет.Рисунок 1.6.
Структура лимонной кислотыСпермицидныесвойствалимонногосокаобусловленывысокойконцентрацией лимонной кислоты. В исследованиях [45], было показано, что длянеобратимой иммобилизации 100% сперматозоидов требуется минимальнаяконцентрация (200 мкл/мл) лимонного сока. Объем эякулята, в среднем, умужчин, редко превышает 5 мл. По меньшей мере, 1,5 мл лимонного сокаявлялось бы достаточным для получения необходимой концентрации его вовлагалище.24Acidform☆:(Amphora™; Evofem Inc., San Diego, CA, США), препаратмуравьиной кислоты,является одним из нескольких окисляющих агентов которыев настоящее время находятся в стадии разработки [31]. Acidform – спермицидноесредство, представляет собой кислотный, буферный, вагинальный препарат,который поддерживает кислый рН влагалища ниже 5,0 при аккумуляции эякулятаво влагалище или при попадании инфекции.
У женщин, желаемая кислотностьможет достигаться 3-5 мл ацидоформа. Ввиду того, что единовременный объемэякулята в среднем составляет 3 мл, потребуется менее 1 мл ацидоформа, чтобыбуферизовать сперму до pH менее 5,0. Недавно завершена I фаза клиническихисследований безопасности ацидоформа, подтверждающая его безопасность. Небыло зарегистрировано ни одной жалобы пациентов при применении ацидоформаинтравагинально в течение 6 последующих дней, а также не отмечалосьраздражения шейки матки или влагалища при осмотре или кольпоскопии [21].Acidform- бактерицидное средство, которое демонстрирует in vitro спермициднуюи антибактериальную активность против некоторых возбудителей ЗППП, такихкак (Neisseria gonorrheoae) и (Chlamydia trachomatis).Борная кислота (влагалищные свечи Контрацептин Т☆ НИЖФАРМ ОАО,Россия).
В состав Контрацептина-Т входит борная кислота. Также КонтрацептинТ включает в себя противомикробное (оксихинолин) и вяжущее (танин) вещества.Контрацептин-Т не содержит гормонов [7].1.3.2. Синтетические поверхностно-активные веществаЯвляются наиболее распространенной и доступной группой вагинальныхконтрацептивов, но несмотря на это, имеют ограничение в использовании.Неионные поверхностно-активные веществаНоноксинол (Nonoxynol): Патентекс Овал Н☆ (Мерц Фарма Гмб Х и Ко.КГаА, Германия), Ноноксинол☆ (Альтфарм, Россия), Тудэй☆ (Bliss GVS pharmaLtd, Индия).
В категории не ионных поверхностно-активных веществ октоксинол25и ноноксинол являются двумя широко известными ПАВ. Ноноксинол являетсяболее мощным спермицидом, чем октоксинол. Ноноксинол (Н-9) разрушаетклеточные мембраны шейки сперматозоидов, при дозе 50 мкг / мл иммобилизуетдвижение сперматозоидов в течение одной минуты. Хотя, Н-9 используется вкачестве контактного спермицида уже более 30 лет и хорошо переносится.Однако появились данные, указывающие на то, что частое использованиеповерхностно-активных спермицидов может вызывать раздражение слизистойвлагалища и поражать эпителий.Одним из самых частых осложнений, вызываемых применением Н-9,является деэпителизация шейки матки и стенок влагалища, хотя возникновениевоспалительных изменений отмечено не было [82].Катионные поверхностно-активные веществаБензалкония хлорид: Фарматекс☆ (Laboratoire Innotech International,Франция).
Фарматекс выпускают в нескольких формах — в виде вагинальныхсвечей (имеют форму шарика), крема, вагинальных таблеток и тампонов.Бензалкония хлорид является бактерицидным катионным ПАВ, производнымаммония, который купирует подвижность сперматозоидов сразу после контактасо спермой. В течение 4 секунд после контакта бензалкония хлорида со спермой,средняя часть сперматозоида и его головка разрушаются. Слизистая оболочкавлагалища при этом не повреждается. Погибшие сперматозоиды механическипрепятствуют продвижению остальных, сохранивших подвижность.
Но даже тесперматозоиды, которые проникли через двойной барьер (химический имеханический), встречают третье препятствиев виде свернувшейся отвоздействия бензалкония хлорида слизи, в наружном отверстии шейки матки,обычно значительно облегчающей продвижение сперматозоидов собственно вполость матки.Недостатками бензалкония хлорида являются аллергические реакции, зуд ижжение во влагалище, отмечаемые примерно у 8 % женщин, а также контактныйдерматит [3, 12].26Этоний (Фармак, Украина; Лубныфарм, Украина): Этоний - 1,2-этилен-бис(N-диметилкарбдецилоксиметил) аммония дихлорид, ранее известный какантисептик с противогрибковым (в отношении Candida) и антимикробнымдействием и как ранозаживляющее средство.В настоящее время этоний используется в качестве антимикробного,противовоспалительного и стимулирующего репаративные процессы средства длялечения трещин сосков, вульвовагинитов, зудящих дерматозов, проктитов исигмоидитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
