Диссертация (1141379), страница 14

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 14)

Влажность полученныхпосле сушки гранул не превышала 6,21 %/201817,817,216,78Влагосодержание, %1614Влагосодержание смесипорошков до гранулирования, %1210Влагосодержание влажногогранулята, %85,0766,15,895,334,886,21Влагосодержание гранулятаперед прессованием, %420состав 1состав 2состав 3Рис. 5.3. Влагосодержание порошков до гранулирования, увлажненногогранулята и гранулята после сушки составов 4-6.Затем изучали высвобождение из матричных таблеток составов 4-6 сразличным содержанием Metolose 90SH – 100SR.10090Высвобождение, %80Состав 470Состав 56050Состав 640302010012345678 Время, чРисунок 5.4. Профили высвобождения СЭИЛ из матричных таблеток наоснове Metolose 90SH – 100SR.107Как видно из рисунка, высвобождение из всех образцов очень низкое и непревысило при минимальном содержании полимера за 8 часов эксперимента61%.Поэтомупосчиталинецелесообразнымиспользованиеданногоматрицеобразователя для получения таблеток с СЭИЛ.На основании изучения высвобождения лекарственного вещества изтаблеток с различным содержанием матрицеобразователей, было выбранооптимальное содержание полимера в лекарственной форме: 10% Vivastar3500и состав 3 соответственно, он приведен в таблице 5.7.

Для оптимизациипрофиля высвобождения в состав лекарственной формы вводили Soluplus. Вкачестве антифрикционного вещества использовали магния стеарат. Внешнийвид полученных матричных таблеток показан на рисунке 5.5.Таблица 5.7Состав пролонгированных таблеток СЭИЛ.Наименование ингредиентовКоличество , мгСубстанция СЭИЛ200Натрия крахмала /гликолят50Soluplus250Магнияс стеарат5Масса таблетки505Рис 5.5. Внешний вид пролонгированных таблеток СЭИЛ.1085.2.

Технологическая схема получения матричных таблеток СЭИЛ.Технологическая схема получения таблеток СЭИЛ пролонгированногодействия состоит из следующих технологических стадий: Санитарная подготовка производства Подготовка сырья Получение массы для таблетирования Таблетирование и отбраковка таблеток Фасовка и упаковка таблетокВР 2. На этапе подготовки сырья все компоненты таблеток взвешивают.ТП 3. Сухой экстракт имбиря смешивают с натрия крахмала гликолятоми солюбилизатором в V – образном смесителе - приставке для универсальногопривода ERWEKA, в течение 10-12 минут, при скорости вращения ротора 100оборотов в минуту.Гранулы сухого экстракта имбиря получали методом влажногогранулирования с использованием в качестве гранулирующей жидкости водыочищенной на приставке для важного гранулирования к универсальномуприводу ERWEKA (рис.

5.6). Скорость вращения ротора 250 об/мин, времягранулирования 25 минут.Полученные гранулы калибровали через сито с ячейками 1,25 мм наприставке для универсального привода AR 403 ERWEKA, Германия (рис. 4.13).Грануляты сушили в сушильном шкафу Экрос (Россия) при температуре45±5°С до остаточной влажности не более 8%.Полученные гранулы опудривали магния стеаратом в V – образномсмесителе, в течение 8-10 минут, при скорости вращения ротора 100 оборотов вминуту.На данной стадии отбирают пробы полученной таблетируемой массы дляконтроля однородности, который проводят методом ВЭЖХ.109Рис.5.6. Приставка для важного гранулирования к универсальному приводуERWEKA.ТП 4. Получали таблетки массой 505 мг, с содержанием СЭИЛ 200 мг наоднопуансонном таблеточном прессе ЕР-1, Erweka GmbH, Германия (рис.

5.7.),диаметр таблеток 9 мм.Рис. 5.7. Однопуансонный таблеточный пресс ЕР-1, Erweka.УМО 5. Таблетки расфасовывали в пластиковые банкиснавинчивающимися крышками по 20 штук.Технологическая схема получения капсул СЭИЛ представлена на рисунке5.8.110ВР 1.1. Подготовка воздухаВР 1.2. Подготовка дезинфицирующихрастворов для санитарной обработкиВР 1. СанитарнаяподготовкапроизводстваВР 1.3. Подготовка помещений иоборудованияотходыВР 1.4. Подготовка персоналаВР 1.5.

Подготовка воды очищенннойВР 2. ПодготовкасырьяВР 2.1. ВзвешиваниепотериТП 3.1. Смешивание ЛВ с ВВТП 3.2. ГранулированиеТП 3. Получениемассы длятаблетированияТП 3.3. Сушка гранулятаТП 3.4. Сухое гранулированиеотходыпотериТП 3.5. Опудривание гранулятаотходыТП 4.1.

ТаблетированиеТП 4.Таблетирование иотбраковкаТП 4.2. Обеспыливание таблетокпотериНекондиционныетаблеткиУМО 5.1. Фасовка таблетокУМО 5. Фасовкаи упаковкатаблетокУМО 5.2. УпаковкапотериНа складготовойпродукцииПО 6. РазмолнекондиционныхтаблетокПО 6.1. Размол некондиционных таблетокНа ТП 3.Рис. 5.8. Технологическая схема получения пролонгированных таблеток СЭИЛ.1115.3.

Разработка методик и определение показателей качестваматричных таблеток СЭИЛСогласно требованиям ОФС.1.4.1.0015.15 «Таблетки» пролонгированнуюлекарственную форму СЭИЛ стандартизовали по показателям: описание,подлинность, количественное определение, однородность массы, прочность наистирание, прочность на раздавливание, растворение, микробиологическаячистота (таблица 5.8.).Таблица 5.8. Показатели качества таблеток пролонгированного действия сСЭИЛ.ПОКАЗАТЕЛИОписаниеПодлинностьКоличественноеопределениеОднородностьмассыПрочностьМЕТОДЫВизуальноНОРМЫДвояковыпуклые таблетки безриски коричневого цвета свкраплениямиТСХНахроматограммеиспытуемого раствора: пятнаRf около 0,46, Rf около 0,15, Rfоколо 0,78по величинеразмеруиинтенсивностиокраскидолжнысоответствовать пятнам нахроматограммеСОУФ-спектрофотометрия Спектр поглощения 0,02%раствора в 40% изопропиловомспирте в области от 220 до 500нмимеетмаксимумпоглощения при длине волны280±2 нмВЭЖХСпектр поглощения растворапрепарата,приготовленногодляколичественногоопределения имеет максимумпоглощения при длине волны282 нмВЭЖХ190-210 мгОФС«Однородность 479,75 – 530,25 мгмассыдозированныхлекарственных форм»на ОФС«Прочность Не менее 97%112истираниетаблеток на истирание»Прочностьна ОФС«прочность Не менее 40 Нраздавливаниетаблетокнараздавливание»РастворениеОФС «Растворение для 1 ч – 15-25%;твердых дозированных 3ч – 45-55%;лекарственных форм»6ч – не менее 60%СодержаниеОФС «Таблетки»Не более 1%магния стеаратаМикробиологиче ОФСКласс 3Аская чистота«Микробиологическаячистота» ГФ XIIIУпаковкаВ пластиковые банки с навинчивающимися крышкамиХранениеВ защищенном от света месте при температуре от 15оС до25 оСДля идентификации СЭИЛ в составе таблеток использовали те жеметоды, что и для анализа капсул СЭИЛ.Идентификацию СЭИЛ тонкослойной хроматографией в таблеткахпроводят по аналогичной методике, что и для капсул.

К точной навеске 10растертых таблеток (около 1,0 г.) добавляют 15 мл метанола, перемешивают втечение 15 минут и фильтруют, в остальном методика совпадает с таковой длякапсул. Результаты представлены на рисунке 5.9.1- цитраль Rf=0,8512- резирцин Rf=0,733- шогаолы Rf=0,784,5 – гингеролы24Rf=0,46 и 0,155Рис.5.9. Хроматограмма матричных таблеток СЭИЛ.113Качественное определение методом УФ-спектрофотометрии проводили вдиапазоне волн от 220 до 500 нм. Для определения берут навеску около 600 мг,растертых таблеток, и растворяют в 100 мл изопропилового спирта. Раствордолжен иметь максимум поглощения при длине волны 280±2 нм.Вспомогательные вещества не обладают способностью поглощать оптическуюплотность в данной области, как было показано в предварительномэксперименте.

Спектр поглощения раствора таблеток СЭИЛ приведен нарисунке 5.10, он совпадает со спектром субстанции СЭИЛ и капсул СЭИЛ.нмРис.5.10. Спектр поглощения раствора матричных таблеток СЭИЛ в 40%изопропиловом спирте.Для количественного определения СЭИЛ в составе таблетокпредложен метод ВЭЖХ, так же как для субстанции СЭИЛ и капсул СЭИЛ.Хроматографирование проводят в тех же условиях. Хроматоргамма таблетоксовпадаетсхроматограммойкапсул,метрологическиехарактеристикиметодики представлены в таблице 5.9. Метрологические характеристикиметодикиколичественногоопределенияустановленыпорезультатамколичественного определения СЭИЛ в таблеточной массе препарата (в г/г),проведенного в 10 повторностях для одной и той же серии препарата.114Таблица 5.9. Метрологические характеристики методики количественногоопределения фенольных соединений методом ВЭЖХ в матричных таблеткахСЭИЛ.f9XS20,4983 0,0002SP.%0,00795XE1,%E2,%Е3,%2,26 0,01588  3,19 2,251,84t(p/f)Таким образом, ошибка единичного определения составляет 3,19%, прианализе в двух повторностях 2,25%, в трех - 1,84%.Определение количества перешедшего в раствор СЭИЛ при проведениитестарастворениепроводилиметодомУФ-спектрофотометрии.Предварительно изучали спектры поглощения в аналитической области от 220до 500 нм растворов СЭИЛ, вспомогательных веществ и капсул СЭИЛ.Показано отсутствие поглощения в данной области растворов вспомогательныхвеществ.

Максимум поглощения в растворе СЭИЛ и капсул СЭИЛ наблюдаетсяпри 280±2 нм. УФ-спектр раствора таблеток представлен на рисунке 5.10.Установлено подчинение зависимости оптической плотности от концентрациизакону Бугера-Ламбера-Бера в интервале концентраций от 0,01 до 0,2 мг/мл(Рис. 5.12). Метрологические характеристики методики по 10 измерениямприведены в таблице 5.11.Рис.5.11. Спектр поглощения раствора матричных таблеток СЭИЛ в фосфатномбуферном растворе pH 7,5.115Abs 1,1001,0000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0000,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 0,11 0,12 0,13 0,14 0,15 0,16 0,17 0,18 0,19 0,20Концентрация фенольных соединений, мг/млРисунок 5.12.

Калибровочный график для определения концентрациифенольных соединений в в фосфатном буферном растворе pH 7,5.Таблица 5.10. Метрологические характеристики методикиколичественного определения фенольных соединений методом УФспектрофотометрии в среде растворения.f8XS20,5037 0,009SP.%0,012195t(p/f)X2,36 0,1151Е3,%E1,%E2,% 3,88 2,99 2,86Таким образом, ошибка единичного определения составляет 3,88%, прианализе в двух повторностях 2,99%, в трех - 2,86%.Полученные таблетки имели удовлетворительный внешний вид, ровныекрая.

Прочность на истирание составляла 98,5±1,5%, прочность на сжатие 85±8Н.1165.4. Определение сроков годности матричных таблеток СЭИЛ.Для предварительной оценки стабильности матричных таблеток СЭИЛтак же применяли метод «ускоренного старения». В соответствии сОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств» образцы таблетокСЭИЛ хранили в банках пластиковых с навинчивающимися крышками втермостате при температуре 602ºС. Эксперимент проводили в течение 45суток, анализируя по всем показателям качества, приведенным в проектенормативного документа на лекарственную форму, каждые 7,5 суток.Исследования проводили на трех сериях таблеток, полученных из разныхпартий субстанций.

Характеристики

Список файлов диссертации