Диссертация (1141379), страница 13

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 13)

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАТРИЧНЫХТАБЛЕТОК СЭИЛ.5.1. Разработка состава и технологии матричных таблеток СЭИЛ.Особенностью матричных таблеток является то, что пролонгированноедействие лекарственных веществ обеспечивается за счет замедленноговысвобождения активного вещества инкорпорированного в матрице. Вматричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерывнуюсетчатую структуру с равномерным распределением в ней лекарственнымвеществом. Полимерный каркас играет роль регулятора скорости и меставысвобождения действующих веществ, находящихся в его структуре [47, 92].Таблетки, у которых матрица медленно растворяется в ЖКТ, получилиназвание гидрофильных матриц.

Для разработки пролонгированных таблетокСЭИЛ,изучалиматрицеобразователей:возможностьнатрияприменениякрахмалагликолятагидрофильныхVivastarP3500,гидроксиметилпропилцеллюлозы Metolose 90SH – 100SR.Наиболее экономичным способом получения матричных таблеток, как и вслучаеобычныхтаблеток,являетсяпрямоепрессование.Посколькубольшинство ФС обладают низкими технологическими свойствами, ихгранулируют,гранулысмешиваютсматрицеобразующимполимером,количество которого в рецептуре может варьировать от 10% и более, и затемпрессуют.

Можно гранулировать смесь лекарственного вещества с остальнымиингредиентами,включаяиматрицеобразующий,однаководаможетзадерживаться гидрофильными полимерами, их частицы при увлажнении могутизменить объем, что повлияет на однородность дозирования. В то же время дляряда гидрофильных полимеров вода является хорошим пластификатором иположительно влияет на прочность таблеток.

Некоторые производителивспомогательных веществ рекомендуют проводить увлажнение не водой и99водными растворами, а этиловым спиртом высокой концентрации - 80-95%.Однако, применение этилового спирта влечет необходимость его регенерации,что удорожает и усложняет технологию [13, 34, 47, 46].Гранулированиерасслоениепозволяеттаблетируемыхулучшитьматериалов,сыпучестьипредотвратитьсоответственнообеспечитьравномерное поступление их в матрицу таблеточной машины, большуюточность дозирования и равномерное распределение активного компонента [60,78, 79, 108].Эффективностьпроцессагранулированиязависитотмеханизмагранулообразования, который, в свою очередь, определяется способомгранулирования и его аппаратурным оформлением.Одними из самых простых и распространенных методов влажногогранулирования является гранулирование продавливанием и агломерацией.

[37,92, 108] Поэтому в работе изучали возможность использования данныхметодов, так как субстанция сухого экстракта имбиря обладает плохимиреологическими свойствами.Количествоматрицеобразователяактивновлияетнапараметрывысвобождения лекарственного вещества. [13, 15, 29] На первом этапеполучали гранулы СЭИЛ с 30% содержанием матрицеобразователей, так какданное соотношение рекомендуют производители полимеров. [98, 113] Всостав также вводили солюбилизатор Soluplus в количестве 150 мг на однутаблетку, доза СЭИЛ 200 мг.

Для получения гранулятов требовалось введениеболее 10% увлажнителя, в связи с этим метод влагоактивизированногогранулирования для этих составов не применим, поэтому получали гранулыметодом продавливания на приставке для влажного гранулирования куниверсальному приводу ERWEKA. Гранулы после сушки опудривалистеаратом магния в количестве 1% от массы таблетки.

Выбор гранулирующегоагента проводили на основании изучения фракционного состава полученныхгранул. Изучали возможность использования воды очищенной, этилового100спирта 95% и 1% раствора матрицеобразователя. Сначала изучали составы сиспользованием в качестве пролонгатора - VivastarP 3500.Как видно из данных таблицы 5.1 фракционные составы гранулятов,полученных увлажнением водой очищенной и этиловым спиртом близки, у нихфракция размером более 2 мм не превышает 3,3%, пылевая фракциямаксимально составляет 10,6%.

В то время как гранулят, полученныйувлажнением раствором матрицеобразователя, имеет более крупный размерчастиц и значимую фракцию размером более 2 мм (10,3%), поэтому посчиталидальнейшееиспользованиеданногогранулирующегоагентанецелесообразным. Так как, таблетируемая смесь хорошо гранулировалась водойочищенной и 95% раствором этилового спирта, существенных различий вкачествеполученныхгранулятовнебылоустановлено,дальнейшиеисследования проводили с использованием воды очищенной в качествегранулирующего агента.Таблица 5.1.

Характеристика гранулятов матричных таблеток СЭИЛ наоснове VivastarP 3500, полученных с помощью различных увлажнителей.Гранулирующий агентФракционный составБолее 2 ммРаствор натрия крахмала 1,25 мм -2 ммгликолята 1%315 мкм -1,25 ммМенее 315 мкмCпирт этиловый 95,0% Более 2 мм1,25 мм -2 мм315 мкм -1,25 ммМенее 315 мкм10,3%29,7%55,9%4,1%3,3%15,7%75,4%10,6%Вода очищеннаяБолее 2 мм0%1,25 мм - 2 мм11,9%315 мкм -1,25 мм84,2%Менее 315 мкм3,9%Доля вводимого в состав матричных таблеток пролонгатора во многомопределяет биофармацевтические характеристики лекарственной формы.Изучали влияние количества матрицеобразователя на высвобождение из101таблеток. С этой целью получали составы, указанные в таблице 5.2, ссодержанием VivastarP 3500 от 10 до 30%, масса таблеток одинакова.Таблица 5.2.

Составы гранулятов матричных таблеток с различнымсоотношением VivastarP 3500.ИнгридиентыСостав 1, мгСостав 2, мгСостав 3, мгСубстанция СЭИЛ200200200VivastarP 350015010050Soluplus150200250Магния стеарат555Технологические характеристики гранулятов состава 1-3 представлены втаблице 5.3. Все полученные грануляты обладают хорошими реологическимисвойствами, рассчитанные индексы Hausner и Carr позволяют сделать вывод,что данные образцы применимы для получения таблеток.Таблица 5.3.

Технологические характеристики гранулятов составов 1 – 3.ПоказательСостав 1Фракционный Более 2 мм 5,2%состав1,25 мм - 2 11,9%мм315 мкм - 76,0%1,25 ммМенее 315 6,9%мкмСыпучесть, г/с4,2±0,8Уголестественного 32±3,8%откоса,⁰Насыпная плотность до 0,39±3,1%уплотнения, г/см3Насыпная плотность после 0,46±2,7%уплотнения, г/см3Коэффициент сжатия2,25Прессуемость, г/мм0,075Hausner Ratio1,18Carr Index, %15,22102Результат определенияСостав 2Состав 32,3%1,0%8,3%10,8%82,5%85,3%6,9%2,9%4,3±0,632±3,5%4,6±0,535±3,7%0,26±2,3%0,28±2,3%0,31±2,2%0,34±2,0%3,00,061,1916,132,80,0581,2117,65Внешний видНа рисунке 5.1 показано влагосодержание образцов состава 1-3 впроцессе получения гранул, для всех составов требовалось введениегранулирующего агента в количестве от 10 до 12 %.

Влажность полученныхпосле сушки гранул не превышала 6,03 %/2018Влагосодержание, %1617,216,915,9214Влагосодержание смесипорошков до гранулирования, %121086Влагосодержание влажногогранулята, %7,15,976,195,886,035,99Влагосодержание гранулятаперед прессованием, %420состав 1состав 2состав 3Рис. 5.1. Влагосодержание порошков до гранулирования, увлажненногогранулята и гранулята после сушки составов 1-3.Нарисунке5.2представленыэкспериментальныеданныеповысвобождению фенольных соединений из модельных таблеток составов 1-3,полученных с различным процентным содержанием полимеров: Vivastar3500и Metolose 90SH – 100SR.10310090Высвобождение, %8070состав 16050состав 240состав 3302010012345678Время, чРисунок 5.2. Профили высвобождения СЭИЛ из матричных таблеток наоснове Vivastar3500.Каквидноизрисунка,толькодляобразцассодержаниемматрицеобразователя Vivastar3500 в количестве 10% высвобождение за 8часов эксперимента достигает 93,0±2,2%.

Для всех кривых характерно наличиедвух участков, различающихся интенсивностью высвобождения: в первый часидет относительно интенсивное высвобождение, а затем оно замедляется. Запервый час из всех трех образцов в раствор переходит около 18% СЭИЛ.Очевидно, это связано с тем, что для образования гидрогелевого слоя полимеранеобходимо около 60 минут. Из-за его недостаточной вязкости вначалепроисходит относительно интенсивное высвобождение, которое снижается помере увеличения вязкость матрицы.

После образования гидрогелевого слоя,высвобождение практически прекращается, вероятно,высокая вязкостьполимера, обеспеченная его значительной концентрацией в сочетании снабуханиемвысокомолекулярныхкомпонентовсубстанцииэкстрактапослужили причиной блокады высвобождения. Из образца с содержаниематрицеобразователя 30% за 4 часа высвобождение не превышает 30%, за 6часов – 36% и к шестому часу достигает только 45,0±2,1%. Сопоставимыерезульты высвобождения из образца состава 2: за восемь часов в растворперешло не более 50% лекарственного вещества. У образца с содержанием104Vivastar3500 10% - кривая высвобождения плавная: к четвертому часувысвобождение достигает 35,1±2,1% и медленно растет к шестому часу до55,1±2,2%, а к восьмому часу превышает 93%. Очевидно этому способствовалас одной стороны невысокая вязкость гидрогелевого слоя полимера в ЛФ, сдругой -показанная в работе тенденция к повышению растворимостиэкстракта в присутствии Soluplus по мере увеличении доли солюбилизатора влекарственной форме и длительности совместной экспозиции.Следующим этапом исследования стал аналогичный эксперимент сиспользованием в качестве пролонгатора Metolose 90SH – 100SR.

Приизучении влияния гранулирующего агента на фракционный состав получаемогогранулятаполученырезультатысопоставимыесэкспериментомсиспользованием натрия крахмала гликолята (таблица 5.4). В качествегранулирующего агента на следующем этапе использовали воду очищенную.Таблица 5.4. Характеристика гранулятов матричных таблеток СЭИЛ наоснове Metolose 90SH – 100SR, полученных с помощью различныхувлажнителей.Гранулирующий агентФракционный составБолее 2 ммРаствор1,25 мм -2 ммгидроксиметилпропилцеллюлозы 315 мкм -1,25 ммМенее 315 мкмMetolose 90SH – 100SR 1%Cпирт этиловый 95,0%Более 2 мм1,25 мм -2 мм315 мкм -1,25 ммМенее 315 мкмВода очищеннаяБолее 2 мм1,25 мм - 2 мм315 мкм -1,25 ммМенее 315 мкм15,0%14,9%68,3%1,8%0,5%6,5%82,8%10,2%0%3,9%87,3%8,8%Так же изучали влияние количества Metolose 90SH – 100SR навысвобождение из таблеток и получали составы, указанные в таблице 5.5, ссодержанием матрицеобразователя от 10 до 30.105Таблица 5.5.

Составы гранулятов матричных таблеток с различнымсоотношением Metolose 90SH – 100SR.ИнгридиентыСостав 4, мгСостав 5, мгСостав 6, мгСубстанция СЭИЛ200200200Metolose 90SH – 100SR15010050Soluplus150200250Магния стеарат555Технологические характеристики гранулятов составов 4-6 приведены втаблице 5.6. Все грануляты обладают удовлетворительными технологическимихарактеристиками и применимы для получения таблеток.Таблица 5.6. Технологические характеристики гранулятов составов 4 – 6.ПоказательСостав 4Фракционный Более 2 мм 0%состав1,25 мм –3,9%2 мм315 мкм - 87,3%1,25 ммМенее 315 8,8%мкмСыпучесть, г/с3,2±2,1%Уголестественного 35±3,8%откоса,⁰Насыпная плотность до 0,28±2,3%уплотнения, г/см3Насыпная плотность после 0,34±2,0%уплотнения, г/см3Коэффициент сжатия2,8Прессуемость, г/мм0,057Hausner Ratio1,22Carr Index, %17,64Внешний вид106Результат определенияСостав 5Состав 60%0%3,9%3,9%87,3%87,3%8,8%8,8%3,9±2,3%32±3,5%4,1±1,534±3,2%0,26±2,3%0,25±2,0%0,31±2,2%0,29±1,8%3,00,061,1916,135,250,0751,1613,79На рисунке 5.3 показано влагосодержание образцов состава 4-6 впроцессе получения гранул, для всех составов требовалось введениегранулирующего агента в количестве от 11 до 13 %.

Характеристики

Список файлов диссертации