Диссертация (1141317), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Из данных таблицы 11 видно, что реакциюгидролиза достаточно проводить в течение 30 минут. Однако в условияхпромышленного производства при увеличении объема загрузок для полнотыпроведения реакции предложено увеличить время гидролиза до 60 минут.50Таблица 11 – Влияние времени гидролиза на выход мармезинаВремя гидролиза, мин.Выход мармезина, в % отсодержания в маточном растворе15304560759067,381,982,182,882,381,92.4.2.Оптимизация стадии экстракции мармезинаВ ходе исследования нами было установлено, что смола выделившаяся вводном маточном растворе после гидролиза содержит значительное количествомармезина. Так же было замечено, что при температуре ниже 40°С смолапревращается в твердую карамелеобразную массу и осложняет проведениепроцесса.
С учетом этого, а так же того, что повышение температуры улучшаетрастворимость мармезина, нами предложено вести экстракцию мармезина при 6065°С.Учитывая растворимость мармезина в гидрофобных растворителях, дляизвлечения продукта реакции гидролиза апробированы такие растворители какхлороформ, дихлорэтан и четыреххлористый углерод. Данные таблицы 12свидетельствуют о рациональности использования дихлорэтана на этой стадии,кроме того, данный растворитель менее летуч и экономически выгоден.Таблица 12 – Уточнение влияния типа экстрагента на выход мармезинаЭкстрагентХлороформДихлорэтанЧетыреххлористый углеродВыход мармезина, в %от содержания в растворе81,182,079,42.4.3. Изучение стадии очистки мармезинаПри дальнейшей очистке мармезина было выявлено, что обычнаяперекристаллизация из спирта не дает желаемой чистоты мармезина, кроме того,для перекристаллизации требуется спирт в количестве не менее чем 1:13 поотношению к массе мармезина, что приводит к значительным потерям мармезинас маточным раствором.51В этой связи нами использован метод хроматографии на колонке с оксидомалюминия 1 степени в соотношении 1:3, 1:4 по отношению к массе техническогомармезина.Вкачествеэлюентаприменялихлороформидихлорэтан,предпочтительным по технологическим и экономическим характеристикамоказался дихлорэтан.
Поскольку при элюировании дихлорэтаном продуктполучается более чистым.Из данных таблицы 13 видно, что содержание мармезина в сырьеколеблется от 0,12 % до 0,31 %, а выход мармезина в процессе выделения иочистки составил от 66,5 % до 80,9 % соответственно.Таблица 13 – Выделение мармезина из различных парий сырья№№ партиип/п сырья1 0102092 0102103 010211ПоставщикБелг-я ЗОСБелг-я ЗОСБелг-я ЗОССодержаниемармезинав сырье,%0,310,280,12Общийвыход мармезинав % от содержания в сырье80,972,266,52.4.4. Отработка стадии получения анмарина.В основе способа получения анмарина лежит реакция дегидратациимармезина (II) хлористым тионилом в среде толуола с целью полученияпроизводных ангидромармезина (III, IV) (Рисунок 16).Рисунок 16 – Реакция взаимодействия мармезина с хлористым тионилом52Отработку способа получения анмарина проводили из партий сырья сразличным годом урожая выращенного в Белгородском филиале ГНУ ВИЛАР.Для чего, навеску 100 грамм мармезина загружают в реактор, приливаюттолуол.
Содержимое реактора нагревают до температуры 75-80 С и добавляютхлористый тионил. Ведут перемешивание до полного растворения мармезина,после чего выдерживают при постоянном перемешивании в течении 15 минут.Далее отгоняют толуол с избытком хлористого тионила. После чего, к осадкуприливают дополнительную порцию толуола и нагревают с перемешиванием дополного растворения осадка. Раствор охлаждают до 35 С и пропускают черезколонку с оксидом алюминия 1степени, остатки вещества с колонки элюируюттолуолом. Полученный элюат концентрируют до полного удаления толуола и косадку приливают спирт этиловый. Полученную суспензию сливают в емкость ипомещают на кристаллизацию при температуре 4-6 С на 3 часа.
По истечениивремени осадок отфильтровывают и сушат. Полученные сухие кристаллыпредставляют собой сумму двух изомеров ангидромармезина, то есть анмарин.Результаты, представленные в таблице 14, свидетельствуют о том, чтовыход анмарина в процессе дегидратации мармезина составил 88,1% - 89,3%.Таблица 14 –Результаты масштабирования стадии дегидратации мармезина№загрузкиКоличествозагруженногомармезина,гКачествомармезина в,%Выход анмаринаот количества загруженногомармезина,%1234105010040097,597,597,597,589,388,788,188,353Выводы к главе 21.Впервые научно обоснован и предложен способ комплексной переработкиплодов амми большой.2. Подобраны оптимальные условия экстракции суммы фурокумаринов изплодов амми большой: актуальность измельчения сырья, тип экстрагента 90-96%этанол, температура 75-80 °С, продолжительность и кратность экстракции (перваяэкстракция 4 часа, вторая 3 часа, третья 2 часа).3.
Подобраны оптимальные условия фракционирования фурокумариноваммифурина и анмарина для дальнейшего их выделения и очистки.4. Изучены и подобраны условия очистки аммифурина: соотношениещелочи 1:2, продолжительность гидролиза 60 минут, форэкстрагент - хлороформ,экстрагент – четыреххлористый углерод.5.Подобраныколичестваоптимальныеаммифуринаизусловияматочныхвыделениярастворовдополнительногометодомколоночнойхроматографии.6. На основании проведенных исследований предложены оптимальныеусловия выделения и очистки мармезина: продолжительность реакции гидролиза– 60 минут, экстрагент-дихлорэтан, форэкстрагент-хлороформ, температураэкстракции 65-70 °С.54ГЛАВА 3.
ПОСТАДИЙНЫЙ КОНТРОЛЬ ПРОИЗВОДСТВАСУБСТАНЦИЙ АММИФУРИН И АНМАРИН ИЗ ПЛОДОВ АММИБОЛЬШОЙ3.1. Постадийный контроль получения субстанции аммифуринаОдним из условий получения качественной фармацевтической субстанцииявляетсяиспользованиедостоверныхивоспроизводимыхметодиканалитического контроля, позволяющих оценить содержание основных БАВ всырье, промежуточных и готовом продуктах.В этой связи для обеспечения сквозной стандартизации при полученииаммифурина нами использован метод спектрофотометрии, основанный наспособности кумаринов к поглощению в УФ-свете в диапазоне 220-350 нм(Рисунок 4).Определение оптической плотности проводили при длине волны 352 нм ирасчетсодержаниясуммыфурокумариновпроводиливпересчетенаксантотоксин.12Рисунок 4 – УФ-спектры поглощения растворов суммы фурокумаринов аммибольшой (1) и ГСО ксантотоксина (2).Контроль содержания суммы фурокумаринов проводят в следующихконтрольных точках: сырье (плоды амми большой), спиртовые экстракты, шрот,четырёххлористоуглеродные извлечения, маточные растворы, техническая сумма55фурокумариновиготовыйпродукт(аммифурин)сиспользованиемадаптированных методик подготовки пробы.При анализе сырья: Около 2 г (точная навеска) измельчённых плодов,отобранных из аналитической пробы, просеивают через сито №1, помещают вколбу вместимостью 100 мл (с притёртой пробкой), добавляют 50 мл 95%этанола.
Колбу закрывают пробкой и взвешивают (с точностью до 0,01 г), затемприсоединяют к обратному холодильнику с водяным охлаждением и нагреваютна кипящей водяной бане в течение двух часов. Колбу с содержимым охлаждаютдо комнатной температуры, взвешивают (с точностью до 0,01 г) и доводят массуколбы до первоначального 95% этанолом, перемешивают.
В круглодонную колбувместимостью 50 мл помещают 25 мл полученного экстракта и отгоняют дообъёма 1-2 мл. Затем приливают 5 мл хлороформа, смывая со стенок колбыосадок, добавляют 2 мл 95% этанола, перемешивают и количественно переносят вмерную колбу вместимостью 25 мл. Круглодонную колбу ещё раз промывают95% этанолом, присоединяя содержимое к основному раствору и доводят объемраствора в мерной колбе до 25 мл этанолом 95 %, перемешивают и измеряютоптическую плотность.При анализе спиртового экстракта: 1 мл экстракта помещают мернуюколбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора до метки спиртом этиловым95 %, перемешивают и измеряют оптическую плотность раствора при длиневолны 220-350 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.При анализе шрота: около 30,0 г (точная навеска) измельчённоговоздушно-сухого шрота экстрагируют в аппарате Сокслета 95% этанолом втечение двух часов.
Спиртовой экстракт упаривают в вакууме в круглодоннойколбе вместимостью 250 мл почти досуха (примерно до объёма 2 мл). Затемприливают 5 мл хлороформа, тщательно смывая со стенок колбы осадок,добавляют 3 мл 95% этанола, перемешивают и количественно переносят вмерную колбу вместимостью 25 мл, объём раствора доводят до метки этанолом95 %, перемешивают и измеряют оптическую плотность.56При анализе технической суммы фурокумаринов: около 1,0 г (точнаянавеска) технической суммы фурокумаринов растворяют в мерной колбевместимостью 50 мл в 15 мл хлороформа, затем приливают 25 мл 95% спиртаэтилового, тщательно перемешивают и доводят объём раствора спиртом до метки,перемешивают, измеряют оптическую плотность.При анализе четырёххлористоуглеродных извлечений: в мерную колбувместимостью 25 мл помещают 1 мл четырёххлористоуглеродного извлечения иобъём раствора доводят до метки этанолом 95 %, перемешивают и измеряютоптическую плотность.При анализе водно-спиртового маточника: 25 мл водно-спиртовогоматочника обрабатывают хлороформом (5 раз по 20 мл).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
