Диссертация (1139725), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Однако выявлены другие БАВ (флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты дубильные вещества), некоторые из них впервые, благодаря чему созданы предпосылки для дальнейшего изучения и внедрения в медицинскую практику этого ЛРС.Принципиально другой подход к анализу нафтохинонов потребовалсяпри изучении юглона и содержащего его ЛРС. Структурные особенности этогосоединения, в частности, способность образовывать гликозидные и сложноэфирные производные, димеры и тримеры, окисленные и восстановленныеформы в редокс-системе нафтохинон-гидрохинон-нафтосемихинон послужилипрепятствием для выделения индивидуального вещества из ЛРС и повлияли наусловия пробоподготовки для дальнейшего анализа.
В результате оптимальнымспособом получения СО юглона оказался его синтез из 1,5-нафталиндиола, который проводили совместно с Д. Д. Винюковым на базе ООО «Сигмабиосинтез» (Россия). Установленные показатели и нормы его качества в сравнении среферентным веществом производства Sigma-Aldrich создали предпосылки дляразработки его технологии, нормативных документов с целью последующеговнедрения в фармацевтическую практику.Изучение новых видов ЛРС видов рода Juglans проводили в сравнении сзаготовленным от J. regia – уже известным, но не применяемым в официнальной медицине. Выявленные внешние и микроскопические диагностическиепризнаки позволяют различать ЛРС видов рода Juglans между собой.
Сравнительный фитохимический анализ показал, что по содержанию нафтохинонов идубильных веществ не только не уступает J. regia ЛРС, заготовленное отJ. cinerea и J. nigra, но и в случае последнего существенно превосходит. Дальнейшее фармакогностическое изучение J. nigra и J. regia позволило разработатьдля нового в медицинской практике ЛРС проекты ФС «Ореха грецкого листья»,«Ореха чёрного листья», Инструкции по их сбору и сушке, которые прошлиэкспертную оценку и утверждены в ФГБНУ ВИЛАР (г.
Москва). Результаты238фитохимического исследования коры J. cinerea, J. nigra и J. regia послужилиоснованием для получения патента на «Способ получения БАД из коры ореха».Кроме того нами были разработаны технологические схемы производства новых фармацевтических субстанций (экстракта листьев ореха грецкого жидкого(1 : 1) и экстракта листьев ореха грецкого сухого) и лекарственной формы –таблетки порошка листьев ореха грецкого. Наличие отечественного СО юглонапослужило основой для разработки и валидации унифицированных методик качественного и количественного анализа юглона в исследуемом ЛРС видов родаJuglans, предложенных фармацевтических субстанциях и лекарственной форме,а также в нескольких БАД отечественного производства, полученных из ЛРСJ. nigra.
Полученные экспериментальные данные послужили основой для разработки проектов ФСП «Ореха грецкого листьев экстракт жидкий 1 : 1» и«Ореха грецкого листьев экстракт сухой».Гипотеза разработки в дополнение к методу качественного анализа, описанному в ГФ XIII, методики количественного определения филлохинона вЛРС по аналогии с шиконином и юглоном на примере изучения листьев Urticadioica и ЛРП, полученных из неё, не подтвердилась. Однако полученные данные фитохимического изучения этого ЛРС позволили внести изменения в промышленный регламент производства субстанции «Крапивы экстракт жидкий» иФСП «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой» (ЗАО «ВИФИТЕХ», г.
Москва).На основании результатов анализа литературы и собственных исследований разработаны методологические подходы к поиску и оценке перспективныхисточников нафтохинонов среди представителей 22 семейств. Схемы экспериментальноапробированынаЛРС,заготовленномотпредставителейсем. Boraginaceae, Juglandaceae и Urticaceae. Также определены методологические подходы к разработке ЛРП, содержащих нафтохиноны, и их анализу, которые апробированы на образцах экстракта ореха грецкого листьев жидком исухом, таблетках с листьями ореха грецкого, БАД «Юглон» и «Веноспас»; экс-239тракте корней синяка русского и лекарственных форм на его основе – масляномрастворе, мази и таблеток для рассасывания.Полученные результаты позволяют расширить новыми наименованиямиассортимент отечественного ЛРС, фармацевтических субстанций, ЛРП.
Разработанные способы получения СО нафтохинонов решают вопросы импортозамещения в этой сфере, так как основная часть референтных веществ производится мировым лидером Sigma-Aldrich.240ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. На основании сведений научной литературы, посвященной нафтохинонам,их физико-химическим свойствам распространённости в природе и локализации в растительных объектах, составлена схема филогенетического родства видов, в которых обнаружена эта группа биологически активных веществ.Выявлены перспективные для исследования объекты – ЛРС представителейсемейств Boraginaceae, Juglandaceae и Urticaceae, с учетом сведений об иххимическом составе и применении в народной, официнальной и экспериментальной медицине.2.
Результаты эксперимента in silico показали перспективность разработки новых лекарственных препаратов из ЛРС, содержащего нафтохиноны, оказывающие фунгицидное, антимикробное, гемостатическое, антипротозойное,антисеборейное действие, а также протекторное в отношении слизистойоболочки и целостности мембран клеток. Методом компьютерного моделирования для 14 соединений нафтохиноновой природы установлена зависимость фармакологической активности от наличия метильных заместителей вароматическом ядре и числа атомов углерода боковой цепи в ряду «химическая структура соединения – биологическая активность», а также предполагаемые побочные эффекты и токсическое действие (дрожь, гепатотоксичность, подергивания, афтозные язвы).
Наибольшая широта терапевтическогодействия спрогнозирована для юглона и лавсона, наименьшая – для изобутирилшиконина.3. Разработана технология получения стандартных образцов шиконина и юглона, установлены показатели и нормы их качества. Экспериментально доказана возможность их использования в качестве референтных веществ прианализе ЛРС, фармацевтических субстанций и лекарственных форм.4. Применительно к исследуемым растительным объектам впервые разработаны и экспериментально апробированы унифицированные методики, позволившие осуществить качественный и количественный анализ нафтохиноновв ЛРС Echium plantagineum, E. russicum, E.
vulgare, Onosma armeniaca,241O. caucasica, O. sericea, Juglans cinerea, J. nigra, J. regia. Методики валидированы и позволяют осуществлять сквозную стандартизацию в ряду лекарственное растительное сырье – лекарственный растительный препарат.5. В ходе фитохимического анализа нового для официнальной медицины ЛРСустановлено содержание суммы нафтохинонов в пересчёте на шиконин вкорнях Onosma armeniaca (0,100 ± 0,004 %), O.
caucasica (0,140 ± 0,006 %),O. sericea (0,120 ± 0,005 %), Echium plantagineum (0,060 ± 0,002 %),E. russicum (1,420 ± 0,040 %) и E. vulgare (0,200 ± 0,008 %); содержание суммы нафтохинонов в пересчёте на юглон в коре (0,057 ± 0,002 %) и листьях(0,032 ± 0,001 %) Juglans cinerea, в коре (0,110 ± 0,005 %), листьях (0,240 ±0,009 %) и плодах (0,190 ± 0,008 %) J. nigra, в коре (0,038 ± 0,002 %), листьях(0,083 ± 0,002) и плодах (0,070 ± 0,003 %) J. regia. В составе фенольныхфракций методом ВЭЖХ впервые идентифицированы: в траве Onosmaarmeniaca – лютеолин-7-глюкозид, в траве O. caucasica – хлорогеновая кислота, эллаговая кислота, мирицетин, скополетин, O. sericea – лютеолин-7глюкозид, вератровая кислота, мирицетин; в листьях Juglans regia – розмариновая кислота, мирицетин, в плодах J.
regia – эскулетин, вератровая кислота, розмариновая кислота, бензойная кислота, в листьях J. nigra – гентизиновая и вератровая кислоты, умбеллиферон. Установлено содержаниефлавоноидов и дубильных веществ в траве видов рода Onosma: O. armeniaca– 0,39 ± 0,01 % и 1,95 ± 0,04 %,; O. caucasica – 0,42 ± 0,01 % и 2,91 ± 0,07 %;O. sericea – 0,52 ± 0,1 % и 5,45 ± 0,09 % соответственно. В неполярной летучей фракции листьев представителей рода Juglans, состоящей преимущественно из эфирного масла, методом газовой хроматографии с массспектральной детекцией, впервые изучен компонентный состав.
Установлено, что доминирующими соединениями во фракции для J. cinerea являютсякариофиллен-оксид 14,31 %, α-куркумен 8,13 %, спатуленол 7,25 %, для листьев J. regia – эвгенол 23,02 %, кариофиллен оксид 14,31 %, β-эвдесмол6,52 %, для листьев J. nigra – кариофиллен оксид 44,37 %, спатуленол8,53 %, (e)-кариофиллен 6,60 %.2426.
Предложены технологии производства фармацевтических субстанций, лекарственных форм из лекарственного растительного сырья, содержащегонафтохиноны: экстракта корней синяка русского, а также полученных из него лекарственных форм – масляного раствора, мази и таблеток для рассасывания; экстракта ореха грецкого листьев жидкого и сухого, таблеток с листьями ореха грецкого. Методики качественного и количественного анализа апробированы на образцах полученных субстанций и лекарственных форм, атакже биологически активных добавок «Юглон» и «Веноспас».7. Установлены показатели подлинности, нормы качества и методы испытаний,включённые в проекты ФС «Синяка русского корни», «Ореха грецкого листья», «Ореха чёрного листья». Для данных видов лекарственного растительного сырья впервые обоснованы, разработаны и утверждены инструкциипо заготовке и сушке.
Для фармацевтических субстанций «Шиконинстандартный образец», «Ореха грецкого экстракт жидкий 1 : 1» и «Орехагрецкого экстракт сухой» экспериментально обоснованы показатели и нормы качества, включённые в проекты ФСП. Для производства референтноговещества «Шиконин – стандартный образец» разработан, составлен, апробирован в условиях фармацевтического предприятия и утвержден лабораторный регламент. Усовершенствованы подходы к промышленному производству и стандартизации лекарственного препарата «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой» и субстанции «Крапивы экстракт жидкий».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
