Диссертация (1139725), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Семашко» (г. Москва) и РУП «Белмедпрепараты» (г. Минск). Результаты анализов представлены в таблице 76.227Таблица 76 – Результаты апробации методики количественного определениясуммы производных холевой кислоты в различных образцах ЛРП «Аллохол,таблетки, покрытые оболочкой»Содержание суммыСерия ЛРПжелчных кислот поФС 42-3229-95производных холевой кислоты по проекту ФСПЭкспериментальная 010710ЗАО «ВИФИТЕХ»0,03200,0026Экспериментальная 020710ЗАО «ВИФИТЕХ»0,03440,0029Экспериментальная 030810ЗАО «ВИФИТЕХ»0,03050,0025Промышленная 020810ЗАО «ВИФИТЕХ»0,03610,0030Промышленная 100510ОАО «Мосхимфармпрепараты»0,03320,0027Промышленная 821209ОАО «Биосинтез»0,03250,0027Промышленная 050210РУП «Белмедпрепараты»0,03520,0030Как следует из данных, представленных в таблице 78, результаты, полученные по новой методике, сопоставимы с результатами, получаемыми по существующей методике.
При этом нормирование предельно допустимого содержания суммы производных холевой кислоты (в старой редакции – суммыжелчных кислот) установлено как «не менее 0,0025 г в одной таблетке», чтонашло отражение в ФСП «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой» (приложение 3).Воспроизводимость и точность разработанной методики оценивали наобразцах ЛРП промышленной серии в шести повторностях с последующей обработкой полученных данных статистическим методом.
Результаты анализовпредставлены в таблице 77.228Таблица 77 – Содержание суммы производных холевой кислоты в ЛРП «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой»f5x0,0028s20,002310-6sРT(P,f)∆xε952,570,12310-34,44-0,048103Как следует из данных таблице 77, относительное стандартное отклонение в разработанной методике составляет 4,44 %, что является приемлемымуровнем погрешности для метода непрямой спектрофотометрии по продуктамреакции с серной кислотой, и позволяет использовать ее в стандартизации ЛРП.Разработанная методика характеризуется хорошей воспроизводимостью и высокой точностью, что позволяет быстро и надежно анализировать ЛРП на всехстадиях его производства.7.4 Выводы по главе1.
Впервые разработана технология производства фармацевтических субстанций и ЛФ, содержащих нафтохиноны: экстракта корней синяка русского,масляного раствора, мази и таблеток для рассасывания, содержащих экстракт корней синяка русского, экстракта ореха грецкого листьев жидкого исухого, таблеток с листьями ореха грецкого.2. Предложены методики качественного и количественного анализа суммынафтохинонов в пересчёте на шиконин, позволяющие анализировать ЛФ иБАД в рамках «сквозной» стандартизации, которые апробированы на образцах субстанции и лекарственных форм – масляном растворе, мази и таблетокдля рассасывания, содержащих экстракт корней синяка русского.3. Предложены методики качественного анализа юглона и количественногоанализа суммы нафтохинонов в пересчёте на юглон, позволяющие анализировать ЛФ и БАД в рамках «сквозной» стандартизации, которые апробированы на образцах экстракта ореха грецкого листьев жидком и сухом, таблетках с листьями ореха грецкого, БАД «Юглон» и «Веноспас».2294.
Определены нормы качества фармацевтических субстанций «Ореха грецкогоэкстракт жидкий 1 : 1» и «Ореха грецкого экстракт сухой» и разработаныпроекты ФСП, регламентирующие их качество (приложения 13, 14).5. Определены подходы к стандартизации ЛФ с низким содержанием нафтохинонов и апробированы на примере «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой».230ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ8.1 Методологические подходы к фармакогностическому изучениюлекарственного растительного сырья, содержащего нафтохиноныМетодологические подходы к изучению ЛРС, содержащих нафтохиноны(рисунок 87), и разработке ЛРП на их основе (рисунок 88) составлены по обобщению литературных данных, представленных в главе 1, и результатов собственных исследований.На ранних этапах исследования лекарственного растения, содержащегонафтохиноны, проводится изучение литературных данных о заготавливаемыхвидах ЛРС, его химическом составе и полезных биологических свойствах.Систематическое положение семейств, в представителях которых обнаружены нафтохиноны (рисунок 89), согласно современной таксономическойклассификации цветковых растений APG III (2009) [230].При анализе филогенетических связей установлено, что некоторые нафтохиноны являются хемотаксономическим признаком отдельных семейств.
Например, шиконин характерен для сем. Boraginaceae и сем. Euphorbiaceae, химафилин – для сем. Ericaceae. Некоторые нафтохиноны распространены впредставителях самых различных семейств, например, юглон, плюмбагин ифиллохинон.Если литературные данные по химическому составу ЛРС отсутствуютили недостаточны, то предварительный вывод о содержании нафтохиноновможно сделать на основании косвенных признаков, к которым относится, например, окраска частей растения. После определения локализации нафтохинонов можно предположить о форме их содержания в ЛРС: свободные веществаярко окрашены, а гликозиды могут быть слабо окрашенными или бесцветными.Форма агликона или гликозида имеет ключевое значение для дальнейшего анализа, влияет на процесс пробоподготовки.231Рисунок 87 – Методологическая схема изучения лекарственных растений,содержащих нафтохиноны232Рисунок 88 – Методологическая схема получения фармацевтических субстанций и ЛРП, содержащих нафтохиноны233Рисунок 89 – Филогенетическое родство семейств, в которых обнаруженынафтохиноны234Так, свободные соединения, например, шиконин и его эфиры в корняхпредставителей сем.
Boraginaceae, выделяют органическим растворителем изЛРС, далее анализируют в извлечении методами качественного и количественного анализа, подходящими для окрашенных соединений. Если нафтохиноны вЛРС присутствуют в восстановленной и гликозидированной форме, например,юглон в листьях и плодах представителей сем. Juglandaceae, то пробоподготовка включает экстракцию полярными растворителями и последующий гидролизс окислением агликона.Подходы к переработке ЛРС, содержащего нафтохиноны, могут включатьв себя сочетание различных методов экстракции и изолирования целевой группы веществ, а в ряде случаев применение ЛРС в нативном высушенном виде всоставе сборов и чаев.Поэтапное разделение суммы нафтохинонов на индивидуальные вещества позволяет получать соединения высокой степени чистоты, которые применимы как стандарты для оценки качества исходного ЛРС и разработанных наего основе ЛРП и БАД.8.2 Обсуждение полученных результатовОдно из направлений фармакогнозии – изучение новых групп БАВ и лекарственных растений, ранее не использовавшихся в официнальной медицине,но имеющие опыт применения в народной медицине – постоянно развивается иимеет спрос со стороны фармацевтических производств.
Такой группой являются нафтохиноны – большой класс БАВ, которые в мировой практике используются для получения ЛРП, БАД, перевязочных материалов.К началу нашей работы было установлено, что в Российской Федерациизарегистрировано небольшое число ЛРП, основной группой БАВ которых являются нафтохиноны, отсутствуют методологическая база для изучения содержащих их лекарственных растений и разработки фармацевтических субстанцийи ЛРП, методики качественного и количественного анализа, нормы качества,235технология производства, нормативная документация. СО нафтохинонов представлены только продуктами компании Sigma-Aldrich (Германия), а отечественными компаниями не производятся. В то же время на фармацевтическомрынке присутствуют БАД, перевязочные и косметические средства, получаемые из отечественного ЛРС, содержащего нафтохиноны, заготовленного от дикорастущихикультивируемыхвидовсем.
Boraginaceae,Juglandaceae,Urticaceae и некоторых других, имеющих широкое применение в народной медицине. В результате проведённого теоретического и экспериментального исследования некоторые из указанных проблем удалось решить.Например, установленная in silico методом компьютерного моделирования для 14 нафтохинонов зависимость в ряду: «химическая структура соединения – биологическая активность» позволила выявить перспективные направления фармакологических исследований: протекторное в отношении целостностимембран и слизистой оболочки, фунгицидное, антимикробное, гемостатическое, антипротозойное, анитсеборейное действие. Наибольшей широтой терапевтического действия обладают молекулы, лишённые боковых углеродныхцепей – юглон и лавсон. С увеличением боковой углеродной цепи и образованием сложноэфирной связи (например, в структуре производных шиконина)происходит заметное уменьшение числа видов фармакологической активности,за счёт чего реализуется селективное воздействие на тот или иной патологический процесс.
Эти данные позволяют проводить целенаправленный поиск новых ЛС, содержащих нафтохиноны, а также вносят вклад в установление механизмов их действия. При приёме в токсических дозах возможны дрожь, гепатотоксичность, подергивания, афтозные язвы, а также некоторые другие эффекты.Систематизациясведенияобиосинтезеприродныхпроизводных1,4-нафтохинонов, в котором задействованы несколько сопряженных метаболических путей, составление максимально подробных схем вносит вклад в теоретическую базу информации об этой группе БАВ.236Потенциально высокая фармакологическая активность и наличие доступной отечественной сырьевой базы позволили отдать предпочтение изучениюшиконина, юглона, филлохинона и ЛРС, их содержащих.Ранее нами проводился фитохимический скрининг 8 видов из 7 родовсем. Boraginaceae флоры Северного Кавказа, в результате которого установлено, что среди них перспективным источником шиконина и его производных являются корни Echium russicum [32].
Дальнейшее развитие этого направленияисследований позволило разработать технологическую схему выделения шиконина-СО, установить показатели и нормы его качества в сравнении с референтным веществом производства Sigma-Aldrich, составить и внедрить в работуфармацевтического предприятия лабораторный регламент производства даннойсубстанции. Более глубокое фармакогностическое изучение видов рода Echiumпозволило разработать для нового в медицинской практике ЛРС проект ФС«Синяка русского корни» и Инструкцию по их сбору и сушке, которые прошлиэкспертную оценку и утверждены в ФГБНУ ВИЛАР (г. Москва).
Далее намибыли разработаны технологические схемы производства новой фармацевтической субстанции – экстракта корней синяка русского, а на его основе масляногораствора, мази для наружного и местного применения и таблеток для рассасывания. Наличие отечественного СО шиконина, изучение его хроматографических и спектральных характеристик, послужило основой для усовершенствования ранее нами разработанных методик качественного и количественного анализа шиконина и его производных в ЛРС, предложенных фармацевтическихсубстанциях и лекарственных формах, их валидации и унификации в рамках«сквозной» стандартизации в цепи ЛРС – фармацевтическая субстанция – ЛРП.По аналогии с видами рода Echium проводили сравнительное фармакогностическое исследование с точки зрения подлинности и химического составаранеенеизучавшегосяЛРСсеверокавказскихвидовродаOnosmaсем. Boraginaceae, используемых в фитотерапии воспалительных гинекологических заболеваний. Выявленные внешние и микроскопические диагностические признаки позволяют различать ЛРС видов рода Onosma между собой.237Сравнительный фитохимический анализ показал, что содержание нафтохинонов – производных шиконина в траве видов рода Onosma ниже предела обнаружения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
