Диссертация (1139681), страница 35
Текст из файла (страница 35)
Активация данных структур может нарушать активность гипофиза и миндалевидного тела и, в итоге, вызывать состояние депрессии либо тревожности. Увеличение секреции ФНО- нарушает метаболизм в головном мозге триптофана,что вызывает повышенное образование нейротоксических кислот и снижениеуровня серотонина. Данные изменения взаимосвязаны с эмоциональной дестабильностью (Maes M.
etal., 2009).В процессенаблюдения за цитокиновой системы у пациентов с АГ были выявлены два тесно взаимосвязанных процесса, это: дисбаланс между гиперпродукцией противовоспалительных цитокинов (ИФ-γ, ИЛ-4) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α) с преобладанием противовоспалительных; рост вышеуказанного разобщения при РАГ. У пациентов с РАГ выявлено многократное возрастание содержания ФНО-α в крови в сравнении сконтрольными группами.
ФНО-α активирует индуцибильную NO-синтетазу,что через ряд химических реакцийвызывает снижение O, вырабатываающейся под воздействием эндотелиальной NOS (Ванин А.Ф., 2001).ИЛ-6 - другойпровоспалительный цитокин,являясь длиннодистантным растворимым медиатором, влияет на гепатоциты и выработку СРБ, у больных с РАГ повышалсяв 4,3 раза в сравнении с контрольной группой. (Дмитриев В.А. с соавт., 2007).Во времяобследования пациентов 1-й группы СРБ был выше на 58,1%(p<0,05) в сравнении с2-й группой.
СРБ связывает и нейтрализовывает ацетилхолин, медиатор парасимпатической системы, таким образом влияя наэндотелий-зависимые реакции сердца и сосудов иослабляя его гипотензивный эффект (SessoH.D. etal., 2003). Продукты активных форм кислородавместе с СРБ через FcεRI запускают дополнительный синтез провоспалительного ФНО-α тучными клетками (Степченко М.А., 2008).223Утолщение комплекса интима-медиа у больных РАГ, изменение реологических свойств сосудистой стенки обусловило интерес к факторам, способствующим пролиферации эндотелиальных клеток. Фактор роста эндотелиясосудов (VEGF) у больных РАГ по сравнению с контрольной группой былповышен на 35,9% (р=0,025), однако был оказался ниже относительно величины в группе с контролируемым течением АГ.
Установленное в работе повышение концентрации VEGF при АГ является механизмом, сдерживающимразряжение микроциркуляторного русла. Однако, повышение проницаемости эндотелиального барьера под влиянием VEGF вызывает воспалительныеизменения в медиальном слое и интиме сосудов, что является дополнительным фактором пролиферации ГМК сосудов и/или их апоптоза, развитиямежклеточного фиброза (Шляхто Е.В. с соавт., 2002). По-видимому, балансмежду индукторами и ингибиторами апоптоза эндотелиальных клетокиопределяет степень их повреждения.В работе было установлено, что функциональное состояние эндотелиоцитов через ряд патофизиологических механизмов связано с выраженностьюиммунного воспаления у больных АГ.
У больных РАГ с низкой механочувствительностью эндотелиоцитов содержание провоспалительных цитокиновпо сравнению с подгруппой с нормальной механочувствительностью быловыше. Сопряжение между механочувствительностью эндотелиоцитов иуровнем противовоспалительных цитокинов отсутствовало. Следовательно,ограничивая выраженность системного воспалительного ответапри АГ,можно изменить метаболическую устойчивость эндотелиоцитов при отсутствии их необратимого структурного повреждения.Полученные результаты показали, что провоспалительная цитокинемияу больных РАГ является дополнительным фактором ремоделирования сосудов, действие которого опосредуется через воспалительные процессы в сосудистой стенке и повреждение эндотелия. Таким образом, развитие рефрактерной АГ сопровождается структурным повреждением эндотелиоцитов снеобратимым угнетением функционального состояния, что ассоциировано с224повышением уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови. Приэтом, повышенное содержание противовоспалительных цитокинов можновоспринимать как явление адаптации, локализующее воспаление.Данное явление наблюдалось вне зависимости от выраженности дисфункции эндотелияПатогенез повреждения функций эндотелия у больных РАГ отражен насхеме 3.Схема 3.
Иммунологические и генетические аспекты повреждения функцийэндотелия у больных РАГПроведение генетических исследований позволило обнаружить у пациентов РАГ высокую встречаемость провоспалительных вариантов генов, кодирующих ранние этапы воспаления и иммунного ответа. У больных РАГопределяли 3 полиморфных варианта генов: «-31 T/C» в гене интерлейкина1β, «-174 G/C» в гене интерлейкина- 6 и « 308 G/A» в гене ФНО-α.
Чаще всего среди больных с РАГ встречался полиморфизм «308 G/A» в гене ФНО-α,что способствовало синтезу этого провоспалительного цитокина и реже всего- полиморфизм «-31 T/C» в гене интерлейкина-1β.225Наличие провоспалительных вариантов генов предрасполагало к формированию у больных иммунного воспаления в сосудистой стенке, ограничивающего функциональные способности эндотелиальных клеток – их вазодилататорные потенции, метаболическую устойчивость к окислительномустрессу и механочувствительность к продольным сдвигам.В работе были определены сосудистые, иммуно-генетические факторы,ассоциированные с развитием рефрактерности к лечению АГ. К ним можноотнести коэффициент механочувствительности эндотелия к напряжениюсдвига в плечевой артерии в пробе с метахолином, амплитуда ЭЗВД плечевойартерии , уровень ФНО-α в крови, процент дополнительного прироста диаметра плечевой артерии после введения аскорбиновой кислоты в пробе с метахолином, наличие полиморфизма «308 G/A» в гене ФНО-α.С помощью ROC-анализа для сосудистых и иммуно-генетических показателей были определены диагностические точки разделения, ассоциированных с развитием фармакорезистентной АГ.
Если у больных дополнительный прирост диаметра плечевой артерии при введении аскорбиновойкислоты менее 3,2%, коэффициент механочувствительности эндотелия кпродольной деформации при пробе с метахолином менее 0,44, а уровеньФНО- выше 4,2 пг/мл, то это указывает на высокий риск развития рефрактерной АГ (схема 4) и свидетельствует о необходимости ее профилактикипутем назначения метаболических препаратов и лекарственных средств с антицитокиновым действием в отношении противовоспалительных медиаторов.Больным с рефрактерной АГ и выраженными сосудистыми и иммунологическими изменениями назначали два комбинированных полнодозовыхантигипертензивных препаратов Экватор (амлодипин 5 мг + лизиноприл 10мг) и Тенорик (атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг), а также метаболический препарат Кудесан форте (коэнзим Q10 30 мг + витамин Е 4,5 мг) и пентоксифиллин (400мг 3 раза в сутки) как ингибитор продукции провоспалительных цитокинов.226Схема 4.
Алгоритм обследования и тактики лечения больных с рефрактерной АГ в зависимости от характера дисфункции эндотелия сосудов и выраженности воспалительной цитокинемииТерапевтическая эффективность 4-х-компонентной антигипертензивной терапии, дополненной антиоксидантами и ингибитором ФНО-, расширялась из-за нормализации вазодилатационных сосудистых реакций при механо- и хемостимуляции эндотелия, ограничения провоспалительной цитокинемии и снижения неспецифических маркеров воспаления.
При этом, рефрактерность к лечению АГ у больных с резким угнетением сосудодвигательной функции эндотелия и повышением провоспалительных цитокинов вкрови при модификации этих факторов удалось преодолеть в 52,4% наблюдений.Итак, тактика ведения больных с рефрактерной АГ должна бытьнаправлена на выявление факторов, ассоциированных с формированием резистентности к лечению и повреждением органов-мишеней. Фармакологическая модификация выявленных факторов риска с помощью обоснованноговключения в комбинированную антигипертензивную терапию центральногосимпатолитика, дополнительногоназначения противотревожных средств,227антиоксидантов, ингибиторов провоспалительных цитокинов, способствовало преодолению фармакорезистентности более чем у половины пациентов иповышению эффективности антигипертензивного лечения за счет коррекциинарушений органов-мишеней.228ВЫВОДЫ1.Среди больных АГ, госпитализированных в стационар, рефрак-терность к лечению встречается в 27,3%.
На догоспитальном этапе адекватная трехкомпонентная терапия антигипертензивными препаратами отмечается в 8,5%, рациональная комбинация двух антигипертензивных препаратов в 58,6%, возможная комбинация препаратов - в 14,6%, а нерациональныйподход к лечению – в 26,8%. Ошибки в лечении как стороны врача, так и пациента как причина фармакорезистентной к лечению АГ наблюдается в42,7%.2.На догоспитальном этапе чаще других комбинаций антигипер-тензивных препаратов встречается комбинация ингибиторов АПФ и диуретика (14,6%), ингибиторов АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция (13,4%), β-адреноблокатора и недигидропиридинового антагониста кальция (11%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
