Диссертация (1139681), страница 34
Текст из файла (страница 34)
etal., 2009). Исследование функции эндотелиоцитов позволит ответить на вопрос о необратимости патологических изменений, профилактировать и излечивать процессы, приводящие к сердечнососудистым осложнениям при РАГ.В эндотелии магистральных сосудов превалирует синтетическая и метаболическая функции, а в эндотелии микроциркуляторного русла –функцияобменная. Нарушение работы эндотелийопосредованного механизма регуляции тонуса сосудов может связываться с нарушением метаболизма в эндотелиоцитах и изменением механочувствительности мембран клеток (ВласовС.П., 2010).
Доказано, что нарушение метаболической функции эндотелияпри РАГ вызвано, по большей части, повышением продукции свободных радикалов и инактивацией вазодилататоров эндотелиального происхождениялибо генными нарушениями, кодирующими синтез NO-cинтетазы, в резуль-218тате чегоснижаетсяпродукцияэтого вазодилататорногомедиатора(MarchesiC. etal., 2008).Основной принцип методологии оценки сосудодвигательной функцииэндотелия заключается в измерении действия эндотелий-зависимого стимула(механического или фармакологического) на диаметр сосуда и/или кровотокпо нему (Иванова О.В., 1998). Из фармакологических стимулов часто применяют метахолин либо ацетилхолин, а из механических - временную окклюзию сосуда с замеромреакции на реактивную гиперемию крупного сосуда.Действие стимулов анализируется во время прямой ультразвуковой визуализации, кровоток измеряют методом допплерографии.
На данный момент исследования, направленные на дифференцированный поиск фармакотерапевтических мер по коррекции метаболической устойчивости эндотелиоцитов убольных с РАГ к влиянию продуктов окислительного стресса отсутствуют.Но вместе с тем, клиницисты должны иметь точное представление отом,когда у больных с РАГ препараты могут предотвратить прогрессирование поврежденияэндотоксинами эндотелиоцитов, а когда резервные возможности восстановления функции эндотелия уже потеряны (Попова А.А. с соавт., 2010). В связи с вышеизложенным, одной из задач работы явилось убольных рефрактерной АГ выявить особенности устойчивости эндотелиоцитов к метаболическим и механическим факторам и дать оценку значимостиэтого феномена для прогрессирования заболевания.
При этом, гемодинамикуоценивали в системных и мозговых сосудах.С помощью функциональных тестов установлено, что у больных АГпроисходит снижение эффективности коллатерального мозгового кровообращения, способности мозговых и системных сосудовк вазодилатации.Данные нарушения гемодинамики в мозговых и системных сосудах сопряжено с рефрактерностью к лечению. Кроме того, были установлены признакиремоделирования общей сонной артерии у больных с фармакорезистентностью к лечению.
Так, у пациентов с РАГ ТИМ была увеличена (p<0,05) посравнению с показателями контрольной группы, а также пациентов с контро-219лируемой АГ. Отмечалосьвыраженное увеличение индекса жесткости общейсонной артерии у больных с РАГ со снижение коэффициента растяжимостиартерии, напряжения сдвига на эндотелии. Следовательно, у больных РАГвозникают значительные функционально-структурные изменения сосудовголовного мозга: возрастание жесткости и уменьшение эластичности сосудистой стенки, повышение ее тонуса и толщины, существенное снижение коэффициента растяжимости. Изменения мозговой гемодинамики у пациентовсРАГсопровождалисьограничениемвозможностейкогнитивно-мыслительной функции у больных.Метаболическую устойчивость эндотелия подвергали оценкево времяисследованияэндотелийзависимой фармакологически потенциируемой вазодилатации.
На первом этапе больным вводили подкожно раствор метахолинаи при помощиметода ультразвуковой допплерографиизамеряли изменениескорости кровотока и диаметра плечевой артерии. По проценту прироста величины диаметра артерии после пробы в сравнении с исходнымипоказателями оценивали вазодилатационные эндотелийопосредованные способностиартерии. На следующий день пациентам в прежнем объеме вводили метахолин и 5 мл 10% раствора аскорбиновой кислоты внутривенно. Снова определяли изменение скорости кровотока и диаметра артерии. Если во время введения аскорбиновой кислоты было дополнительное расширение артерии сповышением амплитуды ЭЗВД, то метаболическая устойчивость к окислительному стрессу у эндотелиоцитов была сохранена (TingH.H.
с соавт., 1997).Аскорбиновая кислота является мощным водорастворимым антиоксидантом,который способеннейтрализовать/удалять ряд активных видов кислорода.Если в условиях снижения концентрации активных форм кислорода и азотаэндотелиальные клетки повышали свои сосудодвигательные свойства, тозначитрезервные возможности эндотелия были сохранены, а метаболическаяустойчивости к действию оксидативного стресса высокая. В случае, когданавведение аскорбиновой кислоты дополнительного расширения артерии небыло, то это указывало на выраженные повреждения эндотелиоцитов и от-220сутствие резервных возможностей клеток эндотелия в противостоянии активным формам кислорода (схема 2).Схема 2. Оценка структурно-функционального состояния эндотелия иего резервов у больных АГУ больных рефрактерной АГ дополнительного расширения артерии непроисходило в 59,2%, а у пациентов с контролируемой АГ в 18,6%.
То есть, уэтих больных происходит потеря резистентности к действию цитотоксических продуктов, что можно рассматривать как метаболическую неустойчивость эндотелия. Изучение сопряжения метаболической устойчивости эндотелия и рефрактерности АГ к лечению показало, что среди больных с отсутствием метаболической устойчивости к окислительному стрессу преобладалипациенты с РАГ (76,4%). Отсутствие функциональных резервов эндотелиядля синтеза и выброса вазодилатирующих веществ при стимуляции мускариновых рецепторов у части пациентов с РАГ обусловлено высокой интенсивностью окислительного стресса с повреждением клеток эндотелия (ПутилинаМ., 2012). При АГ уровни аскорбата снижены из-заснижения способности крегенерации аскорбата из гидроксиаскорбата в связи с ограничением способности к восстановлению глютатиона, синтез которого понижается в следствиевысокого расхода НАДФ в результате активации сорбитолового патоло-221гического пути (Лапшина Л.А.
с соавт., 2009). У ряда больных АГ введениеаскорбиновой кислоты сопровождалось реализацией резервных возможностей эндотелия и дополнительным расширением артерий за счет снижениявыраженности окислительного стресса.Согласно накопленным на текущий момент сведениям, в патогенезе АГодним из весомых звеньев может выступать синдром системного иммуновоспалительного ответа, обусловливающего чрезмерное увеличение концентрации в организме биологически активных веществ, оказывающих повреждающее влияние на сердечно-сосудистую систему.
К категории такого родавеществ относят не только катехоламины, альдостерон, ангиотензины, эндотелины и т.д., но и многие провоспалительные цитокины, в частности факторнекроза опухолей-α и ряд провоспалительных интерлейкинов (ВостриковаН.В. с соавт., 2009). «Долговременные» эффекты этих веществ имеют существенное значение в процессе формирования сосудистых изменений при АГ.Они проявляются в виде первоначальной адаптивной гипертрофии гладкомышечных элементов сосудистой стенки, фиброза и деградации внеклеточного матрикса медии, а также активацию апоптоза и, возможно, других формгибели миоцитов. В силу того, что миоциты сосудистой стенки являютсяклетками терминально дифференцированными, их потеря в значительнойстепени определяет степень нарушения сократительной способности артерий, появление ригидности, жесткости сосудистой стенки.
Эти измененияявляются одной из основных причин возникновения и прогрессирования ремоделирования сосудов при АГ и способствуют ухудшению эффектов лечения (Кожанова Т.А., 2010).Кроме того, провоспалительные цитокины - ФНО-, ИЛ-1β и ИЛ-6 высвобождаемые активированными макрофагами и нейтрофилами, могут непосредственно менять степень функциональной активности структур головногомозга (Dantzer R. etal., 2009). ИЛ-1 может стимулировать вагусную афферентацию, секрецию простагландина Е-2 эндотелиоцитами головного мозга(Konsman J.P.
etal., 2007). Последний механизм способствует активизации222гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (Konsman J.P. etal., 2007),участвующей в регуляции АД. ИЛ-1 способен непосредственно воздействовать на паравентрикулярные ядра головного мозга, хориоидальное сплетение,не защищенные гематоэнцефалическим барьером (Gautron L., 2009).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
