Диссертация (1139576), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Связывание этих рецепторов активирует сигнальные путимитоген-актививируемой протеиновой киназы (МАРК), которые индуцируюттранслокацию транскриционного ядерного фактора каппа — би (NF-κB) ипоследующуюрегуляциюэкспрессиицитокинов.Липополисахаридыграмотрицательных бактерий A. actinomycetemcomitans и F. nucleatum проявляютсвои биологические функции, взаимодействуя с TLR-4, а ЛПС P. gingivalis,пептидогликан и тейхоевые кислоты клеточной стенки грамположительныхбактерий S. gordonii — TLR-2. Фимбрии P. gingivalis также могут активироватьTLR-4, а гингипаины — через протеазоактивированные рецепторы (PAR). Болеетого, бактерии с инвазивным потенциалом P. gingivalis, A.
actinomycetemcomitansи F. nucleatum могут активировать цитозольные NOD. Комбинированный эффектэтих взаимодействий может быть связан, хотя бы частично, со специфичностьюответаэпителиальныхклетокнабактерииполостирта.Приэтомпародонтопатогенные виды бактерий индуцируют мощный воспалительныйответ, который в дальнейшем специализируется в соответствии со своимиспецифическими механизмами вирулентности, в то время как комменсалыиндуцируют минимальный воспалительный ответ.Все пародонтопатогены «красного комплекса» способны синергичноколонизироватьдесневыеэпителиальныеклетки.Отмеченатенденциясовместной локализации P.
gingivalis и T. denticola. При отсутствиипародонтопатогенов «красного комплекса» десневой эпителий колонизируют71стрептококки, преимущественно S. oralis. Исходя из этого антагонизма, авторыполагают,чтобактерии«красногокомплекса»могутрегулироватьвирулентность биопленки, играющей роль в патогенезе пародонтита [453]. Поданным С. С. Афанасьева с соавт. (2005) интерлейкины и интерфероны способныреагировать непосредственно с микробами, изменяя скорость их роста ибиологические свойства, в том числе чувствительность к антибактериальнымпрепаратам.
Так, установлено, что TNF-α и IFN-γ повышали чувствительностьштаммов S. aureus, Enterobacter cloacae и E. coli к использованным антибиотикам(бензилпенициллин, тетрациклин), а IFN-α2, наоборот, снижал чувствительностьэтих бактерий к антибиотикам, то есть провоцировал устойчивость, блокируядаже совместное действие TNF-α и IFN-γ [9]R. A. McLaughlin и A. J.
Hoogewerf (2006) [340] представилидоказательства того, что биопленки и планктонные бактерии по-разномуреагируют на химические медиаторы. Так, биопленки S. aureus ATCC,обработанные 2 ng/mL IL-1β в течение 6 часов, содержали в 2,5 раза большеклеток, чем необработанные биопленки. В планктонных культурах увеличенияроста бактерий не наблюдалось. С помощью проточной цитометрии былопоказано, что IL-1β связывался с 63% клеток биопленки, но только с 11%планктонных клеток. Авторы считают, что бактерии в биопленке ускользают отзащитных реакций организма человека, размножаясь более быстро привыделении медиаторов воспаления активированными протективными клетками.Staphylococcus aureus вызывают стойкие инфекции и формируютрезистентные биопленки.
Механизмы устойчивости биопленок к защитнымреакциям организма могут включать изменения в экспрессии генов, которыеобеспечивают реактивность к химическим медиаторам. Так как биопленки болеепохожи на рост in vivo и участвуют в формировании стойких инфекций, можнопредположить, что биопленки, но не планктонные клетки, должны былиотвечать на цитокины. Авторы представили доказательства того, что биопленкии планктонные бактерии по-разному реагируют на химические медиаторы, и72считают, что бактерии в биопленке ускользают от защитных реакций организмачеловека, размножаясь более быстро при выделении медиаторов воспаленияактивированными защитными клетками организма хозяина.Как свидетельствуют работы последних лет, весьма важную роль вразвитиихроническойинфекционнойпатологиииграютToll-like-рецепторы (TLR) и их экспрессия. С помощью методик транскриптомногоанализаустановлено,чтобактериипародонтопатогеннойгруппыиндуцируют как бы «общее ядро» генов, которые регулируются разнымипутями, но кодируют воспалительный ответ, причем вариабельные участкигенов могут быть связаны с специфическими клеточными ответами напатогены [294].Два ключевых компонента пародонтальной биопленки представляютклассический пример Th1-Th2 цитокинового антагонизма: HagB P.
gingivalisзапускают TLR4 (Th1 — опосредованный ответ), а BspA T. forsythia связываютсяс TLR2 (Th2 — ответ) [222, 353, 456]. По отдельности эти ответы могли бы бытьполярными иммунными реакциями по отношению к особым субпопуляциям Tлимфоцитов; одновременно они могли бы провоцировать иммунный паралич.Хотя эти механизмы четко различаются, общим признаком как опухолей, так имикробных биопленок является персистенция, устойчивая к терапевтическиммероприятиям [307].В отношении других пародонтопатогенов показано, что F. nucleatumиндуцируют Th3 (sIgA)- и Th1 (IFNγ и IgG1)-доминантный иммунные ответы, аT. denticola — Th1 (IFNγ и IgG1)-доминантные ответы.
У больных ХП нарушенасекреция IFNγ, при этом уровни IFNγ, индуцированные Td92 отрицательнокоррелировали с деструкцией тканей пародонта [422]. V. Swaminathan с соавт.(2013) [442] показали, что стимуляция TLR-2 и TLR-4 специфическимилигандами индуцирует секрецию цитокинов с различной кинетикой иувеличивает экспрессию mRNA TLR-2 и TLR-4.В серии элегантных экспериментов T. Maekawa с соавт. (2014) [327]показали, что P. gingivalis ингибирует киллинг бактерий нейтрофилами и в то же73время поддерживает сильный цитокиновый провоспалительный ответ. Этипроцессы сопровождаются коактивацией TLR2 и C5aR в нейтрофилах.
Важноотметить, что данная работа дает доказательства, хотя бы на мышиной модели,того, что активация P13K P. gingivalis не только усиливает собственнуюрезистентность к фагоцитозу, но и другого представителя дентальной биопленки(ассоцианта) — Fusobacterium nucleatum. Более того, уже in vivo показано, чтоактивация TLR2, C5aR и P13K может действительно оказывать вклад вувеличение общей микробной нагрузки, согласующейся с мнением о том, что P.gingivalis манипулирует этими клеточными ответами, чтобы изменить всёмикробное сообщество.
Эти данные представляют убедительное подтверждение,по крайней мере, на механистическом уровне, представления о том, что P.gingivalis взаимодействуют с организмом хозяина и могут создаватьдисбионтное микробное сообщество в полости рта [185].Такжебыливыявленыэтапныевзаимодействия,обусловленныеанаэробным пародонтопатогеном P.
gingivalis: 1 — P. gingivalis деградируетMyD88 и препятствует киллингу нейтрофилами; 2 — P. gingivalis активируетPI3K,которыйблокируетфагоцитозиусиливаетвоспаление;3—взаимодействие между рецепторами комплемента C5aR и TLR2. Всеперечисленные взаимодействия в итоге защищают P. gingivalis и бактерийассоциантов, провоцируя развитие дисбиоза.Таким образом, Porphyromonas gingivalis могут нарушать иммунитеторганизма хозяина, ремоделируя нормальную симбионтную микрофлору вдисбионтное, провоцирующее заболевание состояние. Однако такие патогенытакжеиспользуютвоспалительныепроцессыдлясуществованиявдисбиотических условиях.
Каким образом эти бактерии избегают иммунитетапри воспалении, пока непонятно. P. gingivalis ремоделирует микрофлоруполости рта при участии комплемента. [185, 293]741.7.РезюмеПредставленные данные, полученные рядом зарубежных и отечественныхисследователей, позволяют выделить пародонтопатогенные виды 1 порядка(«красный комплекс») и 2 порядка («оранжевый» и частично «желтыйкомплекс»), а также ряд видов, встречающихся в полости рта постоянно, ноколичество которых резко возрастает при развитии пародонтита. К сожалению,пока отсутствует единая теория, объясняющая их роль в микроэкологии полостирта при заболевании и в его отсутствие; тем не менее в настоящем обзоре былипредставлены и обобщены наиболее принятые модели воспалительныхзаболеваний пародонта, основанные на взаимодействии бактерий-возбудителейи их симбионтов с организмом хозяина.К пародонтопатогенам 1 порядка следует относить Aggregatibacteractinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis и Tannerella forsythia, длякоторых доказана возможность распространения в человеческой популяции потипуэкзогенногоинфекционногоагентаивыраженнаятенденцияквнутриклеточному паразитизму в десневом эпителии и тканях пародонта.К пародонтопатогенам 2 порядка относятся грамотрицательные анаэробныебактерии: Prevotella intermedia/nigrescens, Treponema denticola, Eykenellacorrodens, Fusobacterium nucleatum, Wollinella recta, а также грамположительные— Streptococcus intermedius, Parvimonas micra, некоторые представители родаActinomyces.Пародонтопатогенные бактерии, защищенные матриксом биопленки,несомненно, являютсяодним из важнейшихдепогеновиплазмидрезистентности к современным антибактериальным препаратам, что требуетизучения механизмов резистентности и разработки тестов для их определения[83, 94, 110].При определении показаний для антибактериальной терапии и выбореантибиотика следует учитывать, что естественные модификации фенотипамикробных биопленок делают их резистентными к антибиотикам, а их матрицаделает их резистентными к молекулам антимикробных веществ и воздействию75клеток, мобилизуемых организмом хозяина [83, 187, 303, 336].
Повышенноеиспользование внедряемых в организм на постоянной основе медицинскихприспособлений повысило вероятность стойких, связанных с установкойимплантатов инфекций, возбудители которых однозначно являются штаммами,образующимибиопленки,ичастомикроорганизмами(Staphylococcus,Enterococcus, Porphyromonas, Pseudomonas, Candida), которые от природырезистентны к многим антибиотикам.Как следует из представленного обзора литературы, бактерии являютсянесомненным основным этиологическим фактором, однако дальнейшееповреждение пародонтальных тканей и резорбция альвеолярной костипроисходят за счет молекулярных факторов воспаления — цитокинов в ответ навнедрениепатогенныхбактерий[223].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
