Диссертация (1139576), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Позднее было установлено, что IL-1766оказывает протективное действие, усиливая миграцию нейтрофилов в десневыеткани.IL-17являетсяпривлекательноймишеньюдлямодулированиядеструктивных заболеваний костей, включая пародонтит [345].TNF-α — цитокин с цитотоксическим и регуляторным действием.Оказываетпрововоспалительноедействие,регулируетапопотозимежклеточные взаимодействия иммуннокомпетентных клеток.IL-4 является своеобразным маркером интенсивности протекания реакцийгуморального иммунитета, однако его уровни увеличиваются в поздние периодыпародонтита и связаны с хроническим прогрессированием заболевания [432].
IL4 регулирует секрецию TNF-α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8, дифференцировкуцитотоксическихТ-лимфоцитов,усиливаетцитотоксическийпотенциалмакрофагов, индуцирует пролиферацию NK [225].IFN-γ секретируется Тh1-клетками и индуцирует продукцию макрофагамиIL1β, TNF-γ и PGE-2. Поэтому он является провоспалительным цитокином [10].Однако IFN-γ также ингибирует остеокластогенез, влияя на RANKL-RANKсигнальные пути, что свидетельствует о его двоякой роли. В настоящее время неясно, каким образом IFN-γ участвует в деструкции тканей пародонта [219].Наиболее изученные цитокины (IL-1- IL-7) [165] и TNF [421], используютсвоиуглеводсвязывающиедоменыдляраспознаванияспецифическихолигосахарид-лигандов [164].
Рецептор-связывающий участок IL-1 связываетсяс его родственным рецептором, а вторая область, локализованная напротив,взаимодействует с углеводом. Например, IL-1α и IL-1β отличаются друг от другамеханизмами связывания углевода. В то время как IL-1α связывает N-гликан сдвумя α-2-3-звенными остатками сиаловой кислоты, IL-1β распознаёт α2-3сиалилированные β-галактозил-церамиды, у которых имеются очень длинные инеобычнодлинноцепочечные основания[462].Болеетого, некоторыелипоолигосахариды видов Haemophilus являются сиалилированными, и оникодируют сиалилтрансферазы [316, 331].Насколько известно, A. actinomycetemcomitans является единственнымпародонтопатогеном, который способен и распознавать, и связывать IL-1β.
У67клинических штаммов этого вида наблюдался физиологический ответ нацитокины, выражавшийся в снижении метаболизма и увеличении массыбиопленки [371]. Биопленки A. actinomycetemcomitans, культивируемые в моделиорганотипической слизистой десны, связывали IL-1β, но использованиеантибиотиков во время их совместного культивирования ингибировалосвязывание IL-1β [370]. Более того, эти виды, по-видимому, поглощают IL-1β,так как этот цитокин был обнаружен в межклеточном пространстве этихбактерий [370].
Два внутриклеточных протеина (трехмерная форма субъединицыβ-синтазы АТР и бактериальный подобный гистону протеин HU) могутвзаимодействоватьсIL-1βчеловека[370,371].Взаимодействиеинтернализированного IL-1β с ключевым протеином в выработке клеточнойэнергии и протеином HU, конденсирующим геномную ДНК, может объяснитьописанные выше физиологические ответы A.
actinomycetemcomitans. Этирезультатыпозволяютпредположить,чтожизнестойкиеклеткиA.actinomycetemcomitans обладают специфическим механизмом усваивания IL-1β.Согласно результатам недавних исследований A. actinomycetemcomitansкодирует липопротеин внешней мембраны, специфичный к Pasteurellaceae иответственный за взаимодействие с IL-1β [370].
Помимо различных видовбактерий, герпес-вирусы и дрожжевые грибки, обнаруживаемые в биопленкахподдесневыхобластей,могутраспознаватьисвязыватьцитокины,вырабатываемые организмом хозяина [113].Протективная роль IL-17 при микробных инфекциях полости рта былавыявлена в экспериментах на животных с дефицитом IL-17/IL-17R, которыечувствительны к кандидозу слизистых [443] и к заболеваниям пародонта [477].Вначале IL-17A был выявлен в Т-лимфоцитах [318], хотя припоследующих исследованиях было показано, что их источником являютсяклетки других типов, включая γδ-Т-лимфоциты, NK, нейтрофилы, эозинофилы,LTi CD4 клетки [298] и тучные клетки [273].
IL-17A индуцирует продукциюцитокинов и факторов роста преимущественно с помощью сигнальныхгетеродимеров IL-17RA и IL-17RC. IL-17A экспрессируется многими тканями,68особенно гемопоэтическими, а также эпителиальными клетками, эндотелием ифибробластами [224]. Оказалось, что IL-17 усиливает миграцию нейтрофилов вучасток, инфицированный P. gingivalis. Однако на модели заболеванийпародонта у старых мышей было показано, что повышенные уровни IL-17ассоциированысизбыточнойинфильтрациейнейтрофиламииз-заингибирования развития эндотелиального локуса 1 (Del1) и стимулированиярекрутирования нейтрофилов при участии лимфоцитарного LFA-1 антигена[207].
То же показано и в отношении продукции IL-17 тучными клетками [346].Поэтому можно предположить, что хотя IL-17 необходим для защитыповерхностей слизистых периодонта от потенциальных патогенов, избыточныйответ IL-17 может способствовать развитию заболеваний пародонта, чтоподтверждается работами многих исследователей в десневой жидкости [137, 445,463], слюне [463], слюне и сыворотке крови при заболеваниях пародонта [196,345, 367, 413].Известен ряд работ, касающихся взаимоотношений биопленок икишечного эпителия [39, 105, 107].
В них исследователи обсуждают, какимобразом микроокружение в кишечнике модулирует адаптивный и врожденныйиммунные ответы и координируется антигенпрезентирующими клетками.Иммунный гомеостаз полости рта можно объяснить подобным образом. Вполости рта также обитают резиденты и патогены, которые формируютгомеостаз с эпителием [152, 153].Это может быть обусловлено тем, что система врожденного иммунитетавысокоактивна в здоровых тканях [103, 184]. Нарушение баланса в этой системеможет оказывать вклад в разрушение тканей пародонта [369].
Такжераспознавание как резидентов, так и патогенов может инициироватьврожденный иммунный ответ через TLR, которые распознают микробы [143]. A.Jose выявил четкие различия в ответе эпителиальных клеток после заражениякомменсалами и патогенами. Эти данные согласуются с данными B. C. Dickinsonи соавт. (2011) [192] и Y. Hasegawa с соавт.
(2007) [259], которые изучали in vitroреакции десневого эпителия на патогены и резиденты. Резиденты полости рта S.69gordonii, а также F. nucleatum индуцировали транскриптом эпителиальныхклеток менее значительно по — сравнению с пародонтопатогенами P. gingivalisи A. actinomycetemcomitans.
Ограниченность этой работы была в том, что сэпителиальными клетками культивировали суспензию бактерий. Другиеисследователи также выявили различный ответ эпителиальных клеток (секрециюцитокинов и хемокинов) на биопленки патогенов и резидентов [385]. Они такжеопределили меньший уровень продукции IL-8 и IL1α на P. gingivalis иStreptococcus spp. В настоящее время точно не известно, каким образом S.
mitisвзаимодействуют с системой врожденного иммунитета. Ранее было показано,что S. mitis значительно толерантны к β-дефензинам-2 человека и другимантимикробным пептидам [358, 366].Кромеэтого,S.mitisмогуттакжемодулироватьэкспрессиюпровоспалительного хемокина IL-8 [200]. Исходя из этого можно считать, что S.mitis в качестве полезного комменсала может дополнять иммунитет хозяина,поддерживая тканевой гомеостаз.
С другой стороны биопленки смешанныхпатогенов и биопленки P. gingivalis обладают огромным числом фактороввирулентности, которые могут индуцировать врожденный иммунный ответ. P.gingivalis контактируют с эпителиальными клетками с помощью фимбрий игингипаинов и проникают в клетки [239, 467]. ЛПС и его компонент липид А P.gingivalis индуцируют сильный ответ иммунной системы человека, посколькусвязываются с комплексом TLR, способствуя секреции провоспалительныхцитокинов эпителиальными клетками и клетками других типов [326].Гингипаины P. gingivalis разрушают цитокины и сеть цитокиновых рецепторовхозяина, включая IL-1β [420], INF-γ [478] и TNF-α [159].
Этим можно объяснитьто, почему секреция данных цитокинов и хемокинов не коррелирует сэкспрессией генов. Все эти факторы обусловливают патогенный потенциал P.gingivalis. Эпителиальные клетки не полностью защищают организм хозяинапротив действия налета, содержащего патогенные виды бактерий. Вподдержании гомеостаза в области десен участвуют не только эпителиальныеклетки, но и другие различные клетки, рецепторы и медиаторы воспаления.70Разные виды бактерий в составе зубной биопленки индуцируют различныйцитокиновый профиль эпителиальных клеток десны, что может отражать ихиндивидуальную вирулентность или статус резидента. При этом P.
gingivalisиндуцируют высокие уровни IL1β, A. actinomycetemcomitans — IL-8, F. nucleatum— IL1β, IL-6, S. gordonii индуцировал минимальный хемокиновый ответ.Для системы врожденного иммунитета характерен дифференцированныйцитокиновый ответ на бактерии полости рта, высоко консервативныемикробоассоциированныемолекулярныепаттерны(МАМР)которыхраспознаются с помощью паттерн-распознающих рецепторов, таких как TLR,NOD и GPCR [342].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
